Темодал

Темодал – алкилирующее лекарственное средство, обладающее противоопухолевой активностью.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы Темодала:

• капсулы: непрозрачные, корпус белого цвета; на капсулах чернилами черного цвета нанесено: «Temodal» – на крышечке, на корпусе – две полоски, стилизованные буквы «SP» (торговый знак) и дозировка; в капсулах содержится порошок от светло-розового/светло-желто-коричневого до белого цвета; по 5 мг – крышечка зеленого цвета, размер №3, надпись на корпусе «5 mg»; по 20 мг – крышечка желтого цвета, размер №2, надпись на корпусе «20 mg»; по 100 мг – крышечка розового цвета, размер №1, надпись на корпусе «100 mg»; по 140 мг – крышечка синего цвета, размер №0, надпись на корпусе «140 mg»; по 180 мг – крышечка оранжевого цвета, размер №0, надпись на корпусе «180 mg»; по 250 мг – крышечка белого цвета, размер №0, надпись на корпусе «250 mg» (по 5 или 20 шт. в темных стеклянных флаконах, в картонной пачке 1 флакон; по 1 шт. в саше, в картонной пачке 1 или 5 саше; по 5 шт. в саше, в картонной пачке 1 или 20 саше);
• лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: белый с розоватым оттенком, не содержит механических включений (в бесцветных стеклянных флаконах по 100 мл, в картонной пачке 1 флакон).

Состав 1 капсулы:

• действующее вещество: темозоломид – 5, 20, 100, 140, 180 или 250 мг;
• дополнительные компоненты (5/20/100/140/180/250 мг): лактоза – 132,8/182,2/175,7/246/316,3/154,3 мг; карбоксиметилкрахмал натрия – 7,5/11/15/21/27/22,5 мг; коллоидный диоксид кремния – 0,2/0,2/0,3/0,4/0,5/0,7 мг; винная кислота – 1,5/2,2/3/4,2/5,4/9 мг; стеариновая кислота – 3/4,4/6/8,4/10,8/13,5 мг;
• оболочка (5/20/100/140/180/250 мг): диоксид титана – 1,093/1,174/2,16/1,827/1,921/3,045 мг; индигокармин – 0,001/0/0/0,028/0/0 мг; лаурилсульфат натрия – 0,07/0,088/0,106/0,138/0,137/0,136 мг; краситель оксид железа желтый – 0,059/0,217/0/0/0,115/0 мг; краситель оксид железа красный – 0/0/0,029/0/0,402/0 мг; желатин – в достаточном количестве;
• чернила: бутанол, шеллак, изопропанол, этанол, пропиленгликоль, гидроксид калия, водный аммиак, краситель оксид железа черный, очищенная вода.

Состав 1 флакона лиофилизата для приготовления инфузионного раствора:

• действующее вещество: темозоломид – 100 мг;
• дополнительные компоненты: концентрированная хлористоводородная кислота – 160 мг, маннитол – 600 мг, полисорбат-80 – 120 мг, треонин – 160 мг, дигидрат цитрата натрия – 235,2 мг.

Показания к применению

• впервые диагностированная мультиформная глиобластома (применяется в сочетании с лучевой терапией, в дальнейшем – в виде адъювантной монотерапии);
• злокачественная глиома (мультиформная глиобластома либо анапластическая астроцитома) в случае прогрессирования болезни или рецидива после стандартного лечения;
• распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечебное средство первого ряда).

Противопоказания

• выраженная миелосупрессия;
• возраст до 3 лет (при терапии прогрессирующей/рецидивирующей злокачественной глиомы) или до 18 лет (при терапии впервые диагностированной мультиформной глиобластомы или злокачественной меланомы);
• период беременности и грудного вскармливания;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата, а также гиперчувствительность к дакарбазину (ДТИК).

Болезни/состояния, при которых применение Темодала требует осторожности (относительные противопоказания):

• редкие наследственные болезни: непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или дефицит лактазы (для капсул);
• нарушения почечной/печеночной функции в тяжелой степени;
• возраст от 70 лет.

Способ применения и дозировка

Способ применения Темодала:

• капсулы: внутрь, предпочтительно натощак (не менее чем за 1 час до еды). Капсулы следует проглатывать целиком (нельзя вскрывать или разжевывать), запивая стаканом воды. Разовую дозу необходимо принять, используя наименее возможное число капсул;
• инфузионный раствор: внутривенное введение на протяжении 90 минут.

Первичное лечение впервые диагностированной мультиформной глиобластомы у взрослых проводится одновременно с лучевой терапией. Темодал назначают ежедневно по 75 мг/м² на протяжении 42 дней. Снижение дозы не рекомендовано, однако лечение может прерываться (зависит от переносимости). Возобновить прием препарата можно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированной терапии и вплоть до 49 дней только если соблюдаются условия:

• абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл;
• число тромбоцитов не ниже 100 000/мкл;
• общий критерий токсичности (СТС) не выше первой степени (исключая алопецию, тошноту и рвоту).

Во время терапии исследовать кровь нужно еженедельно (с подсчетом числа клеток).

Адъювантная терапия должна быть назначена через 4 недели после окончания курса комбинированного лечения. Она включает 6 последовательных циклов:

• 1: доза – 150мг/м²;
• 2: доза – 200 мг/м², увеличение до этого уровня возможно только если в первом цикле выраженность негематологической токсичности (по шкале СТС) не превышала второй степени (исключая алопецию, тошноту и рвоту), при этом абсолютное количество нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, количество тромбоцитов – не ниже 100 000/мкл;
• 3–6: доза – 150 мг/м² (если во втором цикле она не была увеличена) или 200 мг/м² (при отсутствии токсичности).

Длительность каждого цикла – 5 дней, перерыв между ними – 23 дня.

На 22 день применения Темодала (21 день после приема первой дозы) нужно провести исследование крови с подсчетом количества клеток. В зависимости от показателей крови может быть показано снижение дозы либо полная отмена препарата (при снижении дозы менее 100 мг/м², а также при рецидивах негематологической токсичности третьей степени после понижения дозы, исключая алопецию, тошноту и рвоту).

При лечении у взрослых и детей от 3 лет прогрессирующей/рецидивирующей злокачественной глиомы, а также распространенной метастазирующей меланомы у взрослых в случае, если пациенты ранее не подвергались химиотерапии, Темодал назначается 1 раз в день по 200 мг/м². Препарат принимается ежедневно курсом 5 дней, после чего делают перерыв длительностью 23 дня (общая продолжительность цикла – 28 дней). Для больных, проходивших ранее курс химиотерапии, разовая доза составляет 150 мг/м². Она может быть увеличена во время второго цикла до 200 мг/м² при соблюдении следующих условий: в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов не ниже 100 000/мкл.

Максимальная продолжительность терапии – 2 года. При появлении симптомов прогрессирования болезни Темодал отменяют.

Приготовление инфузионного раствора должно проводиться со строгим соблюдением правил асептики.

Чтобы растворить лиофилизат, во флакон нужно добавить воду для инъекций объемом 41 мл. Порошок следует растворять путем вращения флакона, встряхивание не допускается. Полученная концентрация раствора – 2,5 мг/мл темозоломида.

Нельзя использовать флаконы, имеющие видимые механические включения. Восстановленный раствор можно использовать на протяжении 14 часов, включая время инфузии.

Допустимо вводить в одной инфузионной системе раствор Темодала с 0,9% раствором хлорида натрия. С растворами декстрозы препарат несовместим. Нельзя проводить одновременную совместную инфузию с иными внутривенными лекарственными средствами либо вспомогательными веществами с использованием одной системы.

Побочные действия

Частоту развития побочных эффектов определяют следующим образом: > 10% – очень часто; > 1% и < 10% – часто; > 0,1% и < 1% – нечасто; > 0,01% и < 0,1% – редко; < 0,01% – очень редко.

Впервые диагностированная мультиформная глиобластома

Комбинированная терапия (в большинстве случаев развивающиеся нарушения связаны с проведением лучевой терапии):

• эндокринная система: нечасто – синдром гиперкортицизма;
• нервная система: очень часто – головная боль; часто – спутанность сознания, судороги, сопливость, ухудшение памяти, афазия, нарушение концентрации/равновесия, головокружение, спутанность сознания, нейропатия, расстройства речи, парестезии, тремор; нечасто – неврологические расстройства (неуточненные), экстрапирамидные расстройства, эпилептический статус, гемипарез, атаксия, нарушения восприятия и/или походки, дисфазия, гиперестезия, периферическая нейропатия;
• лимфатическая система/кровь: часто – тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения, лейкопения; нечасто – анемия, фебрильная нейтропения;
• инфекционные/паразитарные болезни: часто – простой герпес, кандидоз полости рта, раневые инфекции, фарингит, другие инфекции;
• обмен веществ и питание: очень часто – анорексия; часто – гипергликемия, уменьшение веса; нечасто – повышение активности щелочной фосфатазы, гипокалиемия, увеличение веса;
• психика: часто – эмоциональная лабильность, беспокойство, бессонница; нечасто – депрессия, ажитация, поведенческие расстройства, апатия, галлюцинации;
• сердечно-сосудистая система: часто – кровоизлияния, отеки (включая отеки ног); нечасто – мозговое кровоизлияние, ощущение сердцебиения, повышение артериального давления;
• органы слуха и зрения: часто – ухудшение слуха, нечеткость зрения; нечасто – гиперакузия, звон в ушах, средний отит, боль в ушах или глазах, ограничение полей зрения, гемианопсия, понижение остроты и нарушения зрения;
• пищеварительная система: очень часто – тошнота, запор, рвота; часто – диарея, стоматит, боль в животе, дисфагия, диспепсия;
• дыхательная система: часто – кашель, одышка; нечасто – инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, заложенность носа;
• соединительная/скелетно-мышечная ткань: часто – артралгия, мышечная слабость; нечасто – миалгия, боли в спине, миопатия, костно-мышечные боли;
• кожа и подкожные ткани: очень часто – алопеция, сыпь; часто – эритема, сухость кожи, дерматит, зуд кожи; нечасто – реакции фотосенсибилизации, эксфолиация, нарушения пигментации;
• половые органы: нечасто – импотенция;
• почки и мочевыводящие пути: часто – недержание мочи, учащенное мочеиспускание;
• лабораторные/инструментальные данные: часто – увеличение активности аланинаминотрансферазы; нечасто – повышение активности ферментов печени, аспартатаминотрансферазы, гамма-глутамилтрансферазы;
• общие нарушения: очень часто – повышенная утомляемость; часто – извращение вкуса, лучевое поражение, лихорадка, болевой синдром, отек лица, аллергическая реакция; нечасто – извращение обоняния, астения, озноб, покраснение, ухудшение состояния, приливы, изменение цвета языка, жажда.

Адъювантная фаза лечения:

• нервная система: очень часто – головная боль, судороги; часто – головокружение, афазия, гемипарез, сонливость, неуточненные неврологические расстройства, дисфазия, нарушение равновесия, угнетение сознания, ухудшение памяти, нарушение концентрации, парестезии, периферическая нейропатия, расстройства речи, тремор; нечасто – гиперестезия, нарушение походки, сенсорные нарушения, гемиплегия, атаксия, ухудшение координации;
• эндокринная система: нечасто – синдром гиперкортицизма;
• инфекционные болезни: часто – кандидоз слизистой оболочки полости рта, другие инфекции; нечасто – опоясывающий или простой герпес, гриппоподобные симптомы;
• кровь и лимфатическая система: часто – анемия, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, лейкопения; нечасто – лимфопения, петехии;
• психика: часто – эмоциональная лабильность, депрессия, беспокойство, бессонница; нечасто – амнезия, галлюцинации;
• обмен веществ и питание: очень часто – анорексия; часто – уменьшение веса; нечасто – гипергликемия, увеличение веса;
• органы слуха и зрения: часто – звон в ушах, ухудшение слуха, нечеткость зрения, ограничение полей зрения, диплопия; нечасто – вертиго, глухота, боль в ушах, боль в глазах, понижение остроты зрения, сухость глаз;
• пищеварительная система: очень часто – тошнота, запор, рвота; часто – сухость слизистых оболочек полости рта, стоматит, диарея, дисфагия, диспепсия; нечасто – недержание кала, вздутие живота, гастроэнтерит, неуточненные желудочно-кишечные расстройства, геморрой;
• дыхательная система: часто – одышка, кашель; нечасто – инфекции верхних дыхательных путей, синусит, пневмония, бронхит;
• сердечно-сосудистая система: часто – тромбоз глубоких вен, кровоизлияния, отеки ног; нечасто – отек, легочная эмболия, периферический отек;
• опорно-двигательная система: часто – костно-мышечные боли, артралгия, мышечная слабость, миалгия; нечасто – миопатия, боли в спине;
• кожа/подкожные ткани: очень часто – сыпь, алопеция; часто – зуд/сухость кожи; нечасто – нарушения пигментации, эритема, повышенная потливость;
• половые органы: нечасто – боли в грудных железах, вагинальные кровотечения, меноррагия, вагинит, аменорея;
• почки и мочевыводящие пути: часто – недержание мочи; нечасто – нарушения мочеиспускания;
• лабораторные/инструментальные данные: часто – увеличение активности аланинаминотрансферазы;
• общие нарушения: очень часто – повышенная утомляемость; часто – болевой синдром, аллергическая реакция, лучевое поражение, лихорадка, извращение вкуса; нечасто – поражения зубов, астения, озноб, отек лица, ухудшение состояния, боль, извращение вкуса.

Миелосупрессия (тромбоцитопения и нейтропения) относится к дозолимитирующим нежелательным реакциям.

Прогрессирующая/рецидивирующая злокачественная глиома, злокачественная меланома

• кожа и подкожно-жировая клетчатка: часто – зуд, сыпь, алопеция; очень редко – мультиформная эритема, крапивница, эритродермия, экзантема;
• пищеварительная система: очень часто – рвота, тошнота, запор; часто – боли в животе, диарея, диспепсия (тошнота и рвота – наиболее частые нарушения, обычно они имеют слабую или умеренную степень выраженности и проходят самостоятельно либо легко контролируются при помощи стандартного противорвотного лечения);
• кроветворная система: очень часто – лимфопения/нейтропения (3–4 степень), тромбоцитопения (3–4 степень); нечасто – панцитопения, анемия (3–4 степень), лейкопения (может потребоваться отмена препарата или госпитализация больного, угнетение костного мозга, как правило, развивается на протяжении первых нескольких циклов терапии, с максимумом между 21 и 28 днями применения Темодала; восстановление обычно происходит в течение 7–14 дней; признаки кумулятивной миелосупрессии не отмечены; тромбоцитопения может увеличивать вероятность кровотечений, а лейкопения/нейтронепия – инфекций);
• нервная система: очень часто – головная боль; часто – головокружение, сонливость, парестезия;
• дыхательная система: часто – одышка;
• обмен веществ и питание: очень часто – анорексия; часто – уменьшение веса;
• инфекционные болезни: редко – вызванные условно-патогенной флорой инфекции;
• общие нарушения: очень часто – повышенная утомляемость; часто – боль, лихорадка, астения, недомогание, озноб, извращение вкуса; очень редко – аллергические реакции, включая анафилактический шок/ангионевротический отек.

Дополнительные нарушения, связанные с применением инфузионного раствора Темодала (в месте введения раствора): раздражение, боль, зуд, отек, ощущение тепла, гематомы, эритемы.

По результатам пострегистрационных наблюдений были зафиксированы следующие нарушения (как правило, редко и очень редко): мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, аллергические реакции, синдром Стивенса – Джонсона, гепатотоксичность, гепатит, холестаз, печеночная недостаточность, метастатические злокачественные новообразования, оппортунистические инфекции, фиброз легких, реактивация цитомегаловируса и гепатита В, интерстициальный пневмонит, миелодиспластический синдром, длительная панцитопения, несахарный диабет.

Особые указания

В период терапии увеличивается риск возникновения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у больных, которые получают комбинированное лечение с лучевой терапией на протяжении 42 дней (вплоть до 49 дней). В связи с этим рекомендовано проведение профилактических мер против этого возбудителя.

Из-за высокой вероятности развития тошноты и рвоты до начала комбинированного лечения обычно назначается профилактическая противорвотная терапия. Также ее рекомендуется проводить в период адъювантной терапии впервые диагностированной мультиформной глиобластомы.

Больным с рецидивирующей/прогрессирующей глиомой, у которых в предыдущих циклах лечения наблюдалась тяжелая рвота (класс 3–4), может потребоваться проведение противорвотного лечения.

В очень редких случаях при лечении Темодалом отмечалось возникновение печеночной недостаточности, включая случаи со смертельным исходом, поэтому до начала применения препарата следует контролировать функции печени. При превышении показателей перед назначением Темодала нужно соотнести ожидаемую пользу с возможным риском, включая вероятность развития печеночной недостаточности со смертельным исходом. Повторно контроль осуществляют на 42 день терапии (в середине цикла). После окончания каждого цикла функциональное состояние печени должно оцениваться у всех пациентов. В случае значительных отклонений проводится повторная оценка пользы с риском.

Женщинам и мужчинам детородного возраста в период применения Темодала и как минимум на протяжении полугода после окончания курса рекомендовано использовать надежные контрацептивные средства. Из-за вероятности развития необратимого бесплодия пациентам мужского пола до начала лечения рекомендуется рассмотреть возможность криоконсервации спермы.

У больных старше 70 лет отмечается повышение вероятности развития нейтропении и тромбоцитопении в сравнении с пациентами более молодого возраста.

В случае попадания раствора на кожу/слизистые оболочки они должны быть промыты большим количеством воды.

Учитывая общий профиль побочных действий, в т. ч. вероятность развития сонливости, повышенной усталости, при управлении автотранспортом больные должны соблюдать осторожность.

Лекарственное взаимодействие

Применение Темодала в комбинации с другими веществами/лекарственными средствами, угнетающими костный мозг, увеличивает вероятность развития миелосупрессии.

При комбинированном применении с вальпроевой кислотой может наблюдаться незначительно выраженное, но имеющее статистическое значение уменьшение клиренса темозоломида.

Аналоги

Аналогами Темодала являются: Астроглиф, Тезалом, Темомид, Темозоломид, Темозоломид-Тева, Темозоломид-Рус, Темозоломид-ТЛ, Темцитал.

Сроки и условия хранения

Срок годности:

• капсулы – 3 года при температуре 2–30 °C;
• лиофилизат для приготовления инфузионного раствора – 4 года при температуре 2–8 °C; не замораживать.

Беречь от детей.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.