Сандиммун

Сандиммун – препарат с иммунодепрессивным действием, применяемый при трансплантации костного мозга и солидных органов.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма выпуска Сандиммуна – концентрат для приготовления раствора для инфузий: прозрачный, маслянистый, желто-коричневый (в ампулах по 1 мл, в картонной пачке 10 ампул).

Состав 1 мл концентрата:

• действующее вещество: циклоспорин – 50 мг;
• вспомогательные компоненты: 96% этанол – 278 мг, касторовое полиоксиэтилированное масло – 650 мг.

Показания к применению

• Трансплантация костного мозга: лечение и профилактика болезней трансплантат против хозяина (БТПХ) (при невозможности приема препарата внутрь либо в случае, когда абсорбция препарата при пероральном приеме нарушена из-за болезней желудочно-кишечного тракта), профилактика отторжения трансплантата после пересадки костного мозга;
• Трансплантация солидных органов: профилактика отторжения аллотрансплантов (почек, сердца, печени, комбинированного сердечно-легочного трансплантата, поджелудочной железы, легких при невозможности приема препарата внутрь либо в случае, когда абсорбция препарата при пероральном приеме нарушена из-за болезней желудочно-кишечного тракта), предотвращение отторжения трансплантата у больных, которые раньше получали иное иммуносупрессивное лечение.

Противопоказания

Противопоказанием к применению Сандиммуна является гиперчувствительность к его компонентам.

Препарат назначают с осторожностью при наличии следующих болезней/состояний (относительные противопоказания):

• функциональные нарушения печени;
• гиперлипидемия, гипомагниемия, гиперкалиемия, гиперурикемия;
• артериальная гипертензия;
• алкоголизм;
• болезнь Бехчета, протекающая с неврологическими проявлениями;
• эпилепсия;
• черепно-мозговые травмы или болезни головного мозга;
• возраст от 65 лет.

Опыт применения Сандиммуна при беременности ограничен. У женщин, получавших препарат после трансплантации органа, существует вероятность преждевременных родов. Из-за недостаточности данных, назначение терапии беременным женщинам возможно только после оценки врачом соотношения пользы с риском. В период лактации необходимо прервать прием препарата либо грудное вскармливание.

Также необходимо учитывать входящий в состав Сандиммуна этанол.

Способ применения и дозировка

Сандиммун вводится внутривенно (в/в) капельно.

Схема применения препарата определяется врачом в индивидуальном порядке с учетом лабораторных и клинических показателей, а также значений плазменной концентрации циклоспорина в крови.

При пересадке костного мозга взрослым в день, который предшествует пересадке, Сандиммун вводят по 3–5 мг/кг в день. В такой же дозе препарат вводят еще на протяжении 14 дней после трансплантации, после чего пациента переводят на пероральный прием циклоспорина. Средняя продолжительность поддерживающей терапии – как минимум 3 месяца (предпочтительно – 6 месяцев), затем дозу постепенно уменьшают до полной отмены через 1 год после проведения трансплантации. При нарушениях всасывания препарата может потребоваться продолжение в/в введения Сандиммуна. В некоторых случаях после отмены применения циклоспорина возможно развитие БТПХ (как правило, после возобновления терапии регрессирует). В этих случаях препарат необходимо применять в начальной нагрузочной дозе 10–12,5 мг/кг с последующим ее уменьшением до поддерживающей, которая ранее была расценена как удовлетворительная. Для терапии этих состояний при хроническом течении в слабо выраженных формах Сандиммун назначают в низких дозах.

Рекомендованная суточная доза при пересадке солидных органов – 3–5 мг/кг. Препарат вводят однократно за 12 часов до пересадки, а затем на протяжении 7–14 дней ежедневно. В дальнейшем, под контролем плазменной концентрации циклоспорина, дозу уменьшают до поддерживающей – 0,7–2 мг/кг в 2 приема.

При сочетанном применении с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами (глюкокортикостероидами либо в составе 3-4-х компонентной иммуносупрессивной терапии) доза циклоспорина может быть снижена (1–2 мг/кг в 2 приема для начальной терапии). Рекомендованная доза Сандиммуна для в/в введения – 1/3 от соответствующей пероральной дозы. На пероральную терапию пациентов нужно переводить как можно раньше.

При функциональных нарушениях почек необходимо контролировать их функцию.

У больных с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться снижение дозы Сандиммуна.

Опыт применения препарата у детей ограничен.

Пациентам старше 65 лет дозу следует подбирать с осторожностью, что связано с большей частотой сопутствующих нарушений функции сердца, почек или печени, а также из-за наличия сопутствующих болезней либо сочетанного применения с иными лекарственными средствами.

Для приготовления раствора концентрат необходимо разбавлять 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы в соотношении 1:20–1:100. Вводят Сандиммун внутривенно медленно, на протяжении 2–6 часов. Содержимое ампулы нужно использовать сразу после ее вскрытия. Неиспользованный в течение 24 часов приготовленный раствор подлежит утилизации.

Для приготовления инфузионного раствора предпочтительнее использовать стеклянные контейнеры. Флаконы из пластика можно применять только в случаях, когда они соответствуют требованиям для пластиковых контейнеров для крови Европейской Фармакопеи. Содержащееся в концентрате касторовое полиоксиэтилированное масло может вызвать выделение из поливинилхлорида фталата. В состав контейнеров и их пробок не должны входить жировые компоненты и силиконовое масло.

Побочные действия

В большинстве случаев в период терапии развиваются такие побочные реакции, как повышение артериального давления, нарушение функции почек, гирсутизм, тремор, диарея, рвота, анорексия, тошнота.

Многие нарушения носят дозозависимый и, при уменьшении дозы, обратимый характер. Спектр побочных действий в целом одинаков при различных показаниях, хотя их тяжесть и частота могут варьировать. У больных после трансплантации побочные реакции встречаются чаще и, как правило, более выражены, чем у других пациентов (связано с более высокой дозой и длительностью поддерживающего лечения).

Также были отмечены случаи возникновения анафилактоидных реакций.

При проведении комбинированного лечения увеличивается вероятность возникновения генерализованных и локальных инфекций (бактериального, вирусного, грибкового генеза) и паразитарных инвазий. Кроме того, возможно обострение имевшихся ранее инфекционных болезней или реактивация полиомавирусных инфекций из латентного состояния, что может привести к развитию полиомавирусной нефропатии, в особенности ассоциированной с ВК вирусом, либо ассоциированной с JC вирусом мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Есть данные о развитии тяжелых инфекционных поражений, которые в ряде случаев заканчивались летальным исходом.

Также при применении Сандиммуна в сочетании с иными препаратами увеличивается вероятность развития лимфопролиферативных заболеваний, лимфом и злокачественных новообразований, в особенности кожи. Частота развития злокачественных новообразований возрастает при увеличении длительности и интенсивности иммуносупрессивной терапии.

Возможные побочные реакции (>10% – очень часто; >1% и <10% – часто; >0,1% и <1% – нечасто; >0,01% и <0,1% – редко; <0,01%, с учетом отдельных сообщений – очень редко):

• кровь и лимфатическая система: часто – лейкопения;
• питание и обмен веществ: очень часто – гипергликемия, анорексия;
• нервная система: очень часто – головная боль, тремор; часто – парестезия, судороги;
• сердечно-сосудистая система: очень часто – повышение артериального давления; часто – гиперемия;
• пищеварительная система: очень часто – рвота, тошнота, дискомфорт в области живота, гиперплазия десен, диарея; часто – язва желудка и двенадцатиперстной кишки;
• печень и желчевыводящие пути: часто – гепатотоксичность;
• кожа и подкожные ткани: очень часто – гирсутизм; часто – акне, сыпь;
• почки и мочевыводящие пути: очень часто – нарушение функции почек;
• репродуктивная система: редко – нарушения менструального цикла;
• общие расстройства: часто – отеки, лихорадка.

Побочные реакции, зафиксированные при проведении постмаркетинговых наблюдений (с неустановленной частотой):

• нервная система: энцефалопатия, в т. ч. синдром задней обратимой энцефалопатии (его проявления: судороги, заторможенность, дезориентация, замедленность реакций, бессонница, возбуждение, зрительные расстройства, кома, корковая слепота, парезы, отек диска зрительного нерва, мозжечковая атаксия, мигрень, периферическая полинейропатия);
• лимфатическая система и кровь: тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая микроангиопатия, анемия, гемолитико-уремический синдром, тромбоцитопения;
• костно-мышечная система и соединительные ткани: мышечная слабость, миопатия, мышечные спазмы, боль в нижних конечностях, миалгии;
• пищеварительная система: острый панкреатит;
• питание и обмен веществ: гиперлипидемия, гипомагниемия, гиперкалиемия, гиперурикемия;
• половые органы и молочные железы: гинекомастия;
• кожа и подкожные ткани: гипертрихоз;
• желчевыводящие пути и печень: гепатотоксичность и повреждение печени, в т. ч. холестаз, желтуха, гепатит и нарушение функции печени, в некоторых случаях с летальным исходом (как правило, при тяжелых сопутствующих заболеваниях и других предрасполагающих факторах, таких как инфекционные осложнения, одновременный прием препаратов с гепатотоксическим эффектом);
• общие расстройства и нарушения в месте введения: увеличение массы тела, усталость.

Особые указания

Сандиммун должен применяться только специалистами с опытом проведения иммуносупрессивной терапии, которые могут обеспечить адекватное наблюдение за состоянием больного, включая регулярное полное физикальное обследование, контроль лабораторных показателей безопасности терапии и артериального давления.

Необходимо учитывать, что при применении Сандиммуна увеличивается вероятность развития лимфом и иных злокачественных новообразований, чаще кожных покровов. В связи с этим рекомендуется избегать чрезмерного пребывания под прямыми солнечными лучами.

Проведение терапии способствует развитию различных инфекций (бактериальных, вирусных, паразитарных, грибковых), часто ассоциированных с условно-патогенными возбудителями. Вероятность возникновения этих состояний следует принимать во внимание при проведении дифференциальной диагностики причин нарушений функции нервной системы и почек. Показано применение эффективных систем лечебных и профилактических мероприятий, в особенности в случае продолжительного применения комбинированной иммуносупрессивной терапии.

На протяжении первых нескольких недель применения Сандиммуна может развиваться частое и потенциально опасное осложнение – повышение сывороточной концентрации мочевины и креатинина в крови. Эти нарушения носят обратимый характер и нормализуются при уменьшении дозы. При продолжительном применении препарата у некоторых больных возможно развитие структурных изменений в почках. Необходимо осуществлять регулярный контроль функции почек, в случае выявления отклонений возможно снижение дозы.

Есть сведения о дозозависимом обратимом увеличении сывороточной концентрации билирубина в крови и, редко, увеличении активности ферментов печени, в отдельных случаях с развитием желтухи, холестаза, печеночной недостаточности и гепатита (иногда – с летальным исходом). Чаще всего такие нарушения наблюдались у пациентов с сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими состояниями и другими факторами риска или при сочетанном применении с обладающими гепатотоксическим действием препаратами. Требуется тщательный контроль показателей функции печени и почек (в особенности у пожилых пациентов) и, при необходимости, коррекция дозы.

Важным механизмом контроля безопасности терапии является рутинный мониторинг концентрации циклоспорина в крови. Для этого предпочтительно использовать специфические моноклональные антитела, а также метод высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Необходимо учитывать, что концентрация циклоспорина в цельной крови, сыворотке или плазме является одним из многих факторов, который характеризует клиническое состояние больного. Этот показатель учитывается при коррекции дозы одновременно с данными иных лабораторных и клинических исследований.

Во время терапии необходимо регулярно контролировать артериальное давление, в случае его повышения назначают адекватную гипотензивную терапию, отдавая предпочтение лекарственным средствам, не влияющим на фармакокинетику Сандиммуна.

Препарат может привести к развитию незначительной гиперлипидемии, в связи с чем концентрацию липидов в крови необходимо определять перед и через 30 дней с момента после начала лечения. При выявлении заболевания показано соблюдение диеты с ограничением жиров и, в случае необходимости, уменьшение дозы препарата.

Сандиммун может увеличивать вероятность развития гиперкалиемии, в особенности при функциональных нарушениях почек. Особую осторожность необходимо соблюдать при сочетанном применении с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, калийсберегающими диуретиками, антагонистами рецепторов ангиотензина II и калийсодержащими лекарственными средствами, а также соблюдении обогащенной калием диеты.

Применение Сандиммуна способствует увеличению выведения магния из организма, что может приводить к клинически значимой гипомагниемии, главным образом, в перитрансплантационный период. В связи с этим в это время рекомендовано осуществлять контроль содержания магния в крови, в особенности при появлении неврологической симптоматики. Может потребоваться назначение препаратов магния.

В период терапии рекомендуется осуществлять контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, главным образом, при наличии предшествовавшей гиперурикемии.

Беременным и кормящим женщинам, пациентам с эпилепсией, заболеваниями печени, алкоголизмом, а также детям при назначении Сандиммуна необходимо учитывать, что в состав препарата входит этанол.

Некоторые побочные реакции, в частности зрительные нарушения и головокружение, могут оказывать отрицательное влияние на способность управлять автотранспортом и выполнять потенциально опасные виды работ.

Лекарственное взаимодействие

Комбинации, требующие осторожности:

• калийсберегающие препараты (калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II), лекарственные средства, содержащие калий: развитие выраженной гиперкалиемии;
• лерканидипин: повышение AUC (суммарная концентрация вещества в плазме крови) двух препаратов.

Комбинации, не рекомендуемые к применению с Сандиммуном:

• живые аттенуированные вакцины: снижение эффективности вакцинации.

Лекарственные средства, влияющие на концентрацию циклоспорина (может потребоваться коррекция дозы, в особенности на начальном этапе одновременной терапии или во время ее отмены; требуется более частое определение его плазменной концентрации):

• барбитураты, окскарбазепин, карбамазепин, нафциллин, фенитоин, сульфадимидин (в/в введение), орлистат, рифампицин, пробукол, октреотид, сульфинпиразон, препараты с содержанием зверобоя продырявленного, тербинафин, тиклопидин, бозентан: снижение концентрации;
• антибиотики макролиды, никардипин, кетоконазол, итраконазол, флуконазол, дилтиазем, вориконазол, верапамил, метоклопрамид, даназол, аллопуринол, оральные контрацептивы, метилпреднизолон (в высоких дозах), холевая кислота и ее производные, амиодарон, иматиниб, ингибиторы протеазы, нефазадон, колхицин: увеличение концентрации.

Иные значимые взаимодействия:

• грейпфрутовый сок: увеличение биодоступности циклоспорина;
• препараты, обладающие нефротоксическим эффектом (аминогликозиды, амфотерицин В, ванкомицин, ципрофлоксацин, триметоприм, нестероидные противовоспалительные препараты, антагонисты H1-гистаминовых рецепторов, мелфалан, метотрексат: потенциальное усиление нефротоксичности (из-за синергизма, комбинация требует осторожности);
• такролимус: увеличение вероятности развития нефротоксичности (комбинации рекомендуется избегать);
• диклофенак: увеличение его биодоступности с возможным развитием обратимого нарушения функции почек (требуется контроль функции почек, в случае значимого ухудшения комбинацию отменяют);
• нифедипин: развитие более выраженной гиперплазии десен (комбинация не рекомендована больным, у которых гиперплазия десен развилась в качестве побочной реакции при терапии циклоспорином;
• дигоксин, бозентан, колхицин, алискирен, преднизолоа, этопозид, статины, дабигатран: снижение их клиренса;
• ловастатин, симвастатин, аторвастатин, иравастатин и, в редких случаях, флувастатин: увеличение вероятности развития мышечной токсичности, включая мышечные боли (может потребоваться коррекция их дозы);
• бозентан: увеличение экспозиции бозентана, уменьшение экспозиции циклоспорина;
• алискирен: увеличение его Смах (максимальная концентрация препарата в крови) и AUC (комбинация требует осторожности);
• дабигатран: увеличение его плазменной концентрации, в результате чего возрастает вероятность развития кровотечений;
• репаглинид: увеличение его плазменной концентрации и вероятности возникновения гипогликемии;
• антрациклиновые антибиотики (с очень высокими дозами Сандиммуна): увеличение их экспозиции у больных с онкологическими заболеваниями.

Сроки и условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре до 30 °C.

Срок годности – 4 года.