Програф

Програф – лекарственное средство, оказывающее иммунодепрессивное действие.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы выпуска Прографа:

• Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения: бесцветный, прозрачный (по 1 мл в стеклянных ампулах (объем – 2 мл), в контурных ячейковых упаковках 10 ампул, в картонной пачке 1 упаковка);
• Капсулы: желатиновые твердые, непрозрачные, в капсулах содержится порошок белого цвета; по 0,5 мг: светло-желтые, размер №5, с надписью на крышечке красного цвета –"0,5 mg", на корпусе – "[f]607"; по 1 мг: белые, размер №5, с надписью на крышечке красного цвета "1 mg", на корпусе – "[f]617"; по 5 мг: серовато-красные, размер №4, с надписью на крышечке белого цвета "5 mg", на корпусе – "[f]657" (по 10 шт. в блистрах, в пакетах из алюминиевой фольги с содержанием 1 г силикагеля 5 блистеров, в картонной пачке 1 пакет).

Состав 1 мл концентрата:

• Действующее вещество: такролимус – 5 мг;
• Дополнительные компоненты: гидрогенизированное полиоксиэтиленом касторовое масло (НСО-60) – 200 мг, безводный спирт – 638 мг.

Состав 1 капсулы:

• Действующее вещество: такролимус – 0,5, 1 или 5 мг;
• Дополнительные компоненты (0,5/1/5 мг): стеарат магния – 0,65/0,65/1,4 мг, моногидрат лактозы– 62,85/61,35/123,6 мг, кроскармеллоза натрия – 0,5/1/5 мг, гипромеллоза – 0,5/1/5 мг;
• Корпус и крышечка капсулы (0,5/1/5 мг): очищенная вода – 4,2/4,2/6 мг, желатин – 23,414/23,405/33,428 мг, желтый оксид железа (Е172) – 0,048/0/0,008 мг, диоксид титана (Е171) – 0,338/0,395/0,564 мг;
• Чернила для надписи: очищенная вода – 4%, гипролоза – 0,3%, соевый лецитин – 0,48%, Opacode S-1-15083 (глазурь фармацевтическая (раствор шеллака в этаноле)) – 60,7%, н-бутиловый спирт – 9,51%, спирт марки SDA3A (метанол, этанол) – 5%, симетикон – 0,01%, краситель красный оксид железа (Е172) – 20%.

Показания к применению

• Отторжение аллотрансплантата сердца, печени или почки (профилактика);
• Отторжение аллотрансплантата, проявляющего резистентность к другой иммуносупрессивной терапии (лечение).

Противопоказания

Применение Прографа противопоказано при наличии гиперчувствительности к его компонентам, а также к другим макролидам.

Беременным женщинам препарат назначается только в случаях, когда ожидаемая польза от его применения выше потенциального риска. При необходимости проведения терапии у женщин в период лактации грудное вскармливание необходимо прервать.

Способ применения и дозировка

Препарат Програф нужно применять под тщательным контролем со стороны квалифицированного персонала. Назначать иммуносупрессивную терапию либо изменять ее могут только специалисты, имеющие опыт применения препарата у пациентов с пересаженными органами.

Парентеральное введение Прографа показано в случае, если состояние пациента не позволяет ему принимать препарат внутрь. Сразу после улучшения состояния (до 7 дней) больного нужно перевести на прием препарата в форме капсул.

Бесконтрольно переводить с одного препарата с содержанием такролимуса на другой небезопасно (возрастает риск отторжения трансплантата или частота развития побочных реакций). Вносить изменения в режим дозирования или назначать иную лекарственную форму Прографа можно только под контролем специалиста в области трансплантологии с проведением тщательного мониторинга концентрации такролимуса в крови и, в случае необходимости, корректировкой дозы препарата.

В начале терапии, как правило, назначают Програф в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьироваться в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Основанием для выбора дозы является клиническая оценка риска отторжения и индивидуальной переносимости Прографа, а также сведения мониторинга концентрации такролимуса в крови.

При появлении клинических признаков отторжения возможна коррекция режима дозирования.

Длительность терапии ограничений не имеет.

Програф в виде капсул принимают внутрь, запивая водой. Рекомендуется соблюдать интервал с приемом пищи (1 час до или спустя 2 часа после еды). Также возможно введение препарата через назогастральный зонд, для чего содержимое капсул предварительно надо смешать с водой.

При пропуске приема разовой дозы, последующую удваивать не следует.

Суточную дозу принимают в 2 приема (утром и вечером) равными частями. Капсулу нужно принимать сразу после ее извлечения из блистера.

Концентрат Прографа перед введением следует развести 5% раствором декстрозы или 0,9% раствором хлорида натрия. Возможно использование только бесцветных и прозрачных растворов. Концентрация раствора после разведения должна находиться в пределах 4-100 мкг/мл. Неразведенным препарат вводить нельзя.

Програф в виде инфузии можно вводить только внутривенно. В щелочной среде такролимус нестабилен, поэтому комбинировать раствор с другими препаратами со щелочной средой нельзя.

Не рекомендовано струйное введение препарата.

Общий объем инфузии должен составлять 20-500 мл, время инфузии – 24 часа.

Трансплантация печени:

• Первичная иммуносупрессия (дети): начальная суточная доза (капсулы) – 300 мкг/кг. Если прием внутрь невозможен, назначают 50 мкг/кг инфузионного раствора;
• Первичная иммуносупрессия (взрослые): начальная суточная доза (капсулы) – 100-200 мкг/кг. Если прием внутрь невозможен, назначают 10-50 мкг/кг инфузионного раствора. Терапию желательно начать через 12 часов после завершения операции;
• Поддерживающая терапия (пациенты всех возрастов): возможно уменьшение дозы и отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии (Програф применяется как монотерапия);
• Лечение отторжения (пациенты всех возрастов): назначаются более высокие дозы в комбинации с кортикостероидами и поли/моноклональными антителами (короткие курсы). В случае появления признаков токсичности возможно снижение дозы препарата. При переводе пациентов на терапию Прографом рекомендуется применять такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии.

Трансплантация почки:

• Первичная иммуносупрессия (дети): начальная суточная доза (капсулы) – 300 мкг/кг. Если прием внутрь невозможен, назначают 75-100 мкг/кг инфузионного раствора;
• Первичная иммуносупрессия (взрослые): начальная суточная доза (капсулы) – 200-300 мкг/кг. Если прием внутрь невозможен, назначают 50-100 мкг/кг инфузионного раствора, терапию желательно начать через 24 часа после завершения операции;
• Поддерживающая терапия (пациенты всех возрастов): возможно понижение дозы, Програф применяют в качестве базового компонента двойной терапии;
• Лечение отторжения (пациенты всех возрастов): назначаются более высокие дозы в комбинации с кортикостероидами и моно/поликлональными антителами (короткие курсы). В случае появления признаков токсичности возможно снижение дозы препарата. При переводе пациентов на терапию Прографом рекомендуется применять такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии.

Трансплантация сердца:

• Первичная иммуносупрессия (дети): возможно применение Прографа как монотерапии или в сочетании с индукцией антителами. Монотерапия: инфузионный раствор в начальной дозе 30-50 мкг/кг (до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15-25 нг/мл). Больного при первой клинической возможности нужно перевести на прием капсул внутрь в начальной дозе 300 мкг/кг (после прекращения инфузии через 8-12 часов). Если Програф в капсулах назначается после индукции антителами, начальная доза составляет 100-300 мкг/кг;
• Первичная иммуносупрессия (взрослые): возможно сочетанное применение с индукционной терапией антителами (позволяет отсрочить начало лечения Прографом), у клинически стабильных пациентов терапию проводят без назначения антител. Начальная суточная доза (капсулы) после индукции – 75 мкг/кг. Терапию желательно начать в течение 5 дней после проведения операции (после стабилизации состояния). Если прием внутрь невозможен, назначают 10-20 мкг/кг инфузионного раствора. Альтернативный подход (применим для пациентов без признаков нарушения функций внутренних органов) – Програф в капсулах назначается в течение 12 часов после трансплантации, начальная суточная доза – 2-4 мг (терапию проводят в комбинации с кортикостероидами и микофенолата мофетилом либо кортикостероидами и сиролимусом);
• Поддерживающая терапия (пациенты всех возрастов): возможно понижение дозы;
• Лечение отторжения (пациенты всех возрастов): назначают более высокие дозы в комбинации с кортикостероидами и поли/моноклональными антителами (короткие курсы).

Суточная начальная доза при переводе пациентов на прием Прографа внутрь составляет: дети – 200-300 мкг/кг, взрослые – 150 мкг/кг.

Начальные суточные дозы при лечении отторжения после аллотрансплантации других органов:

• Тонкая кишка: 300 мкг/кг;
• Поджелудочная железа: 200 мкг/кг;
• Легкое: 100-150 мкг/кг.

Побочные действия

При применении иммунодепрессантов точный профиль побочных эффектов установить сложно из-за особенностей основного заболевания и использования после трансплантации большого количества препаратов.

Описанные ниже побочные реакции, как правило, обратимы, и/или их выраженность уменьшается при снижении дозы.

Побочные реакции в зависимости от частоты их развития (>10% – очень часто; >1% и <10% – часто; >0,1% и <1% – нечасто; >0,01% и <0,1% – редко; <0,01% – очень редко):

• Обмен веществ: очень часто – гиперкалиемия; часто – электролитные нарушения, гипофосфатемия, гипомагниемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипертриглицеридемия, гипонатриемия, гиперволемия, гипокальциемия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, понижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз; нечасто – гипопротеинемия, гиперфосфатемия, обезвоживание, гипогликемия; очень редко – увеличение массы жировой ткани;
• Органы чувств: часто – болезни глаз, нечеткость зрения, фотофобия, шум/звон в ушах; нечасто – снижение слуха, катаракта; редко – нейросенсорная глухота, слепота; очень редко – нарушения слуха;
• Сердечно-сосудистая система: очень часто – артериальная гипертензия; часто – артериальная гипотензия, нарушения коронарного кровообращения, тахикардия, ишемические и тромбоэмболические осложнения, нарушение периферического кровообращения; нечасто – тромбоз глубоких вен конечностей, шок, остановка сердца и желудочковые аритмии, сердечная недостаточность, инфаркт, аномальные показатели ЭКГ, учащенное сердцебиение, изменение пульса и частоты сердечных сокращений, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, аритмия, суправентрикулярные аритмии; редко – перикардиальный выпот; очень редко – нарушение показателей эхокардиограммы;
• Пищеварительная система: очень часто – диарея, тошнота; часто – болезни желудочно-кишечного тракта воспалительной этиологии, желудочно-кишечные язвы, кровотечения и прободения, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости и стоматит, рвота, асцит, желудочно-кишечные и абдоминальные боли, диспепсия, запоры, метеоризм, чувство распирания и вздутия в животе, жидкий стул; нечасто – перитонит, паралитическая кишечная непроходимость, нарушенное эвакуаторной функции желудка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит (хронический/острый), повышение активности амилазы в крови; редко – субилеус, панкреатические псевдокисты;
• Нервная система: очень часто – тремор, головная боль; часто – парестезии и дизестезии, нарушения сознания, нарушение письма, судорожный синдром различного генеза, головокружение, периферическая невропатия; нечасто – энцефалопатия, кома, парез и паралич, амнезия, кровоизлияния в центральную нервную систему и нарушения мозгового кровообращения, нарушения артикуляции и речи; редко – повышение мышечного тонуса; очень редко – миастения;
• Гепатобилиарная система: часто – повышение активности печеночных ферментов, желтуха и холестаз, нарушения функции печени, поражения клеток печени и гепатит, холангит; редко – облитерирующий эндофлебит печеночных вен, тромбоз печеночной артерии; очень редко – стеноз желчных протоков, печеночная недостаточность;
• Дыхательная система: часто – кашель, плевральный выпот, фарингит, легочные паренхиматозные расстройства, одышка, заложенность носа, ринит; нечасто – расстройства дыхательных путей, астма, дыхательная недостаточность; редко – острый респираторный дистресс-синдром;
• Свертывающая система крови: часто – кровотечение; нечасто – отклонения в показателях коагулограммы, коагулопатии; редко – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия;
• Кроветворная система: часто – лейкоцитоз, повышение или снижение уровня гематокрита и/или гемоглобина, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; нечасто – нейтропения, панцитопения;
• Скелетно-мышечная система: часто – мышечные судороги, артралгия, боль в спине и конечностях; нечасто – суставные расстройства;
• Мочеполовая система: очень часто – нарушение функции почек; часто – мочевой синдром, олигурия, почечная и острая почечная недостаточность, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, заболевания уретры и мочевого пузыря; нечасто – маточное кровотечение и дисменорея гемолитический уремический синдром, анурия; очень редко – нефропатия, геморрагический цистит;
• Иммунная система: анафилактические/аллергические реакции;
• Эндокринная система: очень часто – гипергликемия, сахарный диабет; редко – гирсутизм;
• Психика: очень часто – бессонница; часто – галлюцинации, депрессия, тревожность, эмоциональные расстройства, кошмарные сновидения, дезориентация спутанность и сознания, подавленное настроение; нечасто – психотические расстройства;
• Инфекции и инвазии: увеличение вероятности развития генерализованных/локальных инфекционных поражений (вирусного, бактериального, грибкового, протозойного генеза). Могут ухудшаться диагностированные ранее инфекционные заболевания;
• Новообразования (злокачественные/доброкачественные/неидентифицированные): увеличение вероятности развития злокачественных опухолей, включая вирус Эпштейна-Барра (EBV)-ассоциированных лимфопролиферативных болезней и рака кожи;
• Дерматологические реакции: часто – алопеция, зуд, акне, сыпь, гипергидроз; нечасто – фотосенсибилизация, дерматит; редко – токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко – синдром Стивенса-Джонсона;
• Трансплантат: часто – первичная дисфункция трансплантата;
• Организм в целом: часто – увеличение веса, отеки, дискомфорт и боли, астения, лихорадочные состояния, нарушения восприятия температуры тела, повышение активности щелочной фосфатазы; нечасто – снижение веса, нарушения восприятия температуры окружающей среды, полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, ухудшение самочувствия, ощущение сдавливания в груди, повышение активности лактатдегидрогеназы, чувство тревоги; редко – жажда, затруднения движения, чувство скованности в грудной клетке, потеря равновесия.

Особые указания

В начальном периоде после трансплантации необходимо регулярно проводить мониторинг следующих параметров: ЭКГ, артериальное давление, состояние зрения, неврологический статус, уровень протеинемии, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов, показатели функции почек и печени, гематологические показатели, коагулограмма. При клинически значимых отклонениях проводится коррекция режима дозирования Прографа.

Во время терапии нужно учитывать:

• Фитопрепараты с содержанием зверобоя, а также некоторые другие растительные средства могут приводить к изменению концентрации (снижению) такролимуса в крови (сочетанное применение не рекомендуется);
• Комбинированное применение с циклоспорином не рекомендовано;
• Диарея может привести к значительному изменению концентрации такролимуса в крови;
• Возможно развитие гипертрофии желудочков или перегородок сердца (больным, имеющим факторы риска, нужно проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль);
• При случайном введении Прографа в периваскулярное пространство или артерию может развиться раздражение в области введения;
• У больных, ранее применявших препараты такролимуса, могут развиваться посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания (ПТЛЗ), ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барра (показан тщательный мониторинг состояния при помощи полимеразной цепной реакции);
• Возможно развитие синдрома обратимой задней энцефалопатии (основные симптомы – психические нарушения, головная боль, зрительные нарушения, судороги). При подтверждении диагноза нужно немедленно прекратить системное введение такролимуса и осуществлять контроль артериального давления и судорог;
• В состав капсул Програф входит лактоза (больным с редкими наследственными заболеваниями нужно соблюдать особую осторожность);
• Риск возникновения вторичного рака неизвестен;
• Возможно развитие оппортунистических инфекций (вызванных простейшими, грибами, бактериями, вирусами) и злокачественных новообразований.

Програф (в особенности в сочетании с алкоголем) может вызывать зрительные и неврологические расстройства, что нужно учитывать при управлении автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами.

Лекарственное взаимодействие

При комбинированном применении Прографа с некоторыми препаратами/веществами могут наблюдаться такие эффекты:

• Грейпфрутовый сок, противогрибковые средства, макролидные антибиотические препараты, ингибиторы ВИЧ протеаз, фенитоин: повышается концентрация такролимуса в крови;
• Циклоспорин: увеличивается период полувыведения, вероятность возникновения аддитивных/синергических нефротоксических эффектов (комбинация не рекомендована);
• Феназон, пентобарбитал: снижается их клиренс и увеличивается период полувыведения;
• Фенобарбитал: наблюдается клинически значимое взаимодействие;
• Лекарственные средства или растения с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4, метилпреднизолон, преднизолон (в высоких дозах): повышается/снижается концентрация такролимуса в крови;
• Препараты с высоким сродством к белкам плазмы крови: наблюдается конкурентное взаимодействие;
• Калийсберегающие диуретики или калий: развивается/усиливается гиперкалиемия;
• Зверобой, фенитоин, рифампицин: существенное снижается концентрация такролимуса;
• Лидокаин, гестоден, хинидин, бромокриптин, кортизон, нилвадипин, мидазолам, норэтистерон, мефенитоин, дапсон, тамоксифен, миконазол, эрготамин, олеандомицин: ингибируется метаболизм такролимуса;
• Метамизол, кортикостероиды (в поддерживающих дозах), изониазид, карбамазепин: снижается концентрация такролимуса в крови;
• Амфотерицин В, ибупрофен: усиливается нефротоксичность;
• Живые ослабленные вакцины: снижается их эффективность (рекомендуется избегать сочетанного применения);
• Препараты с нефро/нейротоксичностью: нежелательные эффекты усиливаются;
• Гормональные контрацептивы: снижается их клиренс;
• Гидроксид магния, прокинетические средства, гидроксид алюминия, циметидин: увеличивается системная экспозиция такролимуса.

Оборудование, необходимое для приготовления и введения суспензии из капсул и инфузионного раствора, а также пробирки и шприцы не должны содержать поливинилхлорид.

Сроки и условия хранения

Хранить в защищенном от света, сухом, недоступном для детей месте при температуре до 25 °C.

Срок годности:

• Инфузионный раствор – 2 года; после разведения раствор можно хранить на протяжении 24 часов при температуре 2-8 °С в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых сосудах;
• Капсулы – 3 года; после вскрытия запаянного алюминиевого пакета – 1 год.