Метотрексат

Метотрексат – противоопухолевый препарат.

Форма выпуска и состав

Метотрексат выпускают в форме таблеток, покрытых оболочкой: от темно-розового до розового цвета, на поперечном разрезе видны два слоя: ядро белого цвета с желтоватым оттенком и от темно-розового до розового цвета оболочка (по 10 либо 50 шт. в контурных ячейковых упаковках, по 1-6, 8, 10 упаковок в картонной пачке; по 20, 30, 40, 100 шт. в контурных ячейковых упаковках, по 1 упаковке в картонной пачке; по 50 шт. в полимерной или темной стеклянной банке, по 1 банке в картонной пачке).

В состав 1 таблетки входит:

• Активное вещество: метотрексат – 2,5 мг;
• Вспомогательные компоненты: сахароза (сахар) – 43,97 мг; тальк – 0,68 мг; картофельный крахмал – 21,82 мг; кросповидон – 0,34 мг; стеарат кальция – 0,34 мг; повидон – 0,35 мг.

Состав оболочки: пшеничная мука – 16,144 мг; сахароза (сахар) – 32,5865 мг; гидрат гидроксикарбоната магния – 20,457 мг; желатин – 0,138 мг; повидон– 0,166 мг; краситель азорубин (E122) (краситель кислотный красный 2C, кармуазин) – 0,0166 мг; воск – 0,0279 мг; диоксид титана – 0,45 мг; тальк – 0,014 мг.

Показания к применению

• Тяжелые формы псориаза;
• Неходжкинские лимфомы и острый лимфобластный лейкоз;
• Грибовидный микоз в далеко зашедших стадиях;
• Ревматоидный артрит (при неэффективности других методов терапии);
• Трофобластические опухоли.

Противопоказания

• Гематологические расстройства (анемия, лейкопения, гипоплазия костного мозга, тромбоцитопения);
• Выраженные изменения функции печени и почек;
• Синдром иммунодефицита;
• Инфекционные заболевания вострой стадии;
• Возраст до 3 лет;
• Беременность и в период кормления грудью;
• Гиперчувствительность к компонентам препарата.

Метотрексат следует принимать с осторожностью при ранее проводившейся химиотерапии или лучевой терапии, а также больным с асцитом, выпотом в плевральную полость, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенным колитом, обезвоживанием, подагрой или нефролитиазом в анамнезе, инфекционными заболеваниями вирусной, бактериальной или грибковой этиологии.

Способ применения и дозировка

Метотрексат принимают внутрь.

Сроки лечения и дозы врач устанавливает индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии.

При трофобластических опухолях обычно назначают:

• Ежедневно по 15-30 мг на протяжении 5 дней с интервалом в одну или более недель (зависит от признаков токсичности). Курсы терапии обычно повторяют 3-5 раз;
• По 50 мг 1 раз в 5 дней с перерывом не меньше 1 месяца. На курс терапии – 300-400 мг.

При лечении острого лимфобластного лейкоза (одновременно с другими препаратами) Метотрексат применяют по 3,3 мг/м² одновременно с преднизолоном до достижения ремиссии, затем по 15 мг/м² раза в неделю или каждые 14 дней по 2,5 мг/кг.

При терапии неходжкинских лимфом (одновременно с другими препаратами) Метотрексат назначают:

• 2 раза в неделю по 15-20 мг/м² за 1 прием;
• Ежедневно в течение 5 дней по 7,5 мг/м².

Начальная доза при ревматоидном артрите, как правило, составляет 7,5 мг 1 раз в неделю. Ее принимают однократно или делят на три приема с перерывом 12 часов. Чтобы достигнуть оптимального эффекта недельную дозу можно увеличить, при этом она не должна превышать 20 мг. После достижения оптимального клинического эффекта нужно начинать понижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная продолжительность терапии не известна. Для детей при ювенильном хроническом артрите эффективными являются доза 10-30 мг/м² в неделю (0,3-1 мг/кг).

Терапию Метотрексатом при псориазе проводят в дозах 10-25 мг в неделю. Дозу следует наращивать постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают понижение дозы до достижения минимальной эффективной дозы.

При грибовидном микозе обычно назначают 2 раза в неделю по 25 мг. Понижение дозы или отмена Метотрексата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.

Побочные действия

Во время применения Метотрексата могут наблюдаться следующие побочные действия:

• Сердечно-сосудистая система: перикардит, перикардиальный выпот, снижение артериального давления, тромбоэмболия (включая тромбофлебит, артериальный тромбоз, легочную эмболию, тромбоз церебральных сосудов, глубоких вен и вен сетчатки);
• Мочеполовая система: азотемия, почечная недостаточность или тяжелая нефропатия, цистит, транзиторная олигоспермия, гематурия, нарушение спермато- и овогенеза, протеинурия, снижение либидо, дисменорея, импотенция, вагинальные выделения, бесплодие, гинекомастия, гибель плода, выкидыш, дефекты развития плода;
• Дыхательная система: редко – дыхательная недостаточность, фиброз легких, интерстициальный пневмонит (включая фатальный), альвеолит, хроническая обструктивная болезнь легких, признаки потенциально серьезной интерстициальной пневмонии – отдышка, сухой не продуктивный кашель, лихорадка;
• Нервная система: головокружение, головная боль, сонливость, афазия, дизартрия, парез, гемипарез, судороги; при применении высоких доз – эмоциональная лабильность, транзиторное нарушение когнитивных функций; энцефалопатия (включая лейкоэнцефалопатияю), необычная краниальная чувствительность;
• Пищеварительная система: тошнота, анорексия, рвота, фарингит, гингивит, стоматит, энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из желудочно-кишечного тракта (включая мелену, гематемезис), гепатотоксичность (цирроз и фиброз печени, острый гепатит, гипоальбуминемия, панкреатит, печеночная недостаточность, повышение активности «печеночных» трансаминаз);
• Система кроветворения: панцитопения, анемия (включая апластическую), лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, нейтропения, эозинофилия, гипогаммаглобулинемия, лимфопролиферативные заболевания, лимфаденопатия;
• Опорно-двигательный аппарат: миалгия, артралгия, остеонекроз, остеопороз, переломы;
• Орган зрения: нарушение зрения (включая преходящую слепоту), коньюнктивит;
• Кожные покровы: зуд кожи, эритематозная сыпь, фоточувствительность, крапивница, нарушение пигментации кожи, фурункулез, экхимоз, алопеция, угри, телеангиоэктазия, мультиформная эритема (включая синдром Стивенса-Джонсона), некроз и изъязвление кожи, токсический эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит. При терапии псориаза – болезненные эрозивные бляшки на коже, чувство жжения кожи;
• Новообразования: лимфома (включая обратимую);
• Общие реакции: сепсис (в том числе фатальный), синдром лизиса опухоли, аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, некроз мягких тканей, аллергический васкулит, внезапная смерть, угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в том числе пневмоцистная пневмония), нокардиоз, цитомегаловирусные (ЦМВ) инфекции (в том числе ЦМВ-пневмония), криптококкоз, гистоплазмоз, сахарный диабет, инфекции, вызванные Herpes zosterи Herpes simplex (включая диссеминированный герпес), повышенная потливость.

Особые указания

Метотрексат относится к цитотоксичным препаратам, поэтому нужно соблюдать осторожность в обращении с ним.

Схему применения препарата должен назначать врач, имеющий опыт применения Метотрексата и знакомый с его свойствами и особенностями действия. Из-за возможного развития тяжелых и даже фатальных побочных действий, больные должны иметь полную информацию о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности.

Перед началом терапии или при ее возобновлении нужно провести исследование функции почек, рентгенологическое обследование грудной клетки, выполнить полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов, биохимический анализ крови (определение значений ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина), в случае необходимости – тесты на гепатит и туберкулез.

Чтобы своевременно выявить симптомы интоксикации нужно контролировать состояние периферической крови (число тромбоцитов и лейкоцитов: сначала через день, затем в течение первого месяца каждые 3-5 дней, затем 1 раз в 7-10 дней; во время ремиссии – 1 раз в 7-14 дней), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, функцию почек, активность «печеночных» трансаминаз, перед каждым применением проводить обследование слизистой полости рта и глотки на наличие изъязвлении, периодически – рентгеноскопию органов грудной клетки. Контролировать состояние костномозгового кроветворения следует до лечения, 1 раз в период терапии и после окончания курса.

Потенциально Метотрексат может привести к возникновению признаков хронической или острой гепатотоксичности (в том числе к циррозу и фиброзу печени). Как правило, хроническая гепатотоксичность развивается после продолжительного применения препарата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не меньше 1,5 г и может привести к неблагоприятным последствиям. Гепатотоксический эффект также может быть обусловлен старческим возрастом и отягощенным сопутствующим анамнезом (ожирение, алкоголизм, сахарный диабет). Из-за токсического воздействия Метотрексата на печень во время терапии нужно воздерживаться от назначения больным других гепатотоксических лекарственных средств кроме случаев очевидной необходимости. За принимающими другие гепатотоксические препараты (например, лефлуномид) пациентами нужно осуществлять тщательное наблюдение.

При развитии язвенного стоматита и диареи прием Метотрексата следует прервать, что связано с высоким риском развития прободения стенки кишечника и геморрагического энтерита, которые могут привести к летальному исходу.

После окончания лечебного курса с применением высоких доз Метотрексата для снижения его токсичности рекомендуется принимать кальция фолинат.

Не рекомендуется подвергать незащищенную кожу очень продолжительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (из-за риска развития реакции фотосенсибилизации). Метотрексат, вследствие воздействия на иммунную систему, может ухудшить реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. В период от 3 до 12 месяцев после приема препарата необходимо отказаться от иммунизации (если она не одобрена врачом); другим членам семьи пациента, проживающим с ним, нужно отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита. Также рекомендуется избегать контактов с получавшими вакцину против полиомиелита людьми либо носить закрывающую рот и нос защитную маску. Пациентам детородного возраста обоих полов и их партнерам во время терапии и после окончания курса в течение как минимум 3 месяцев следует применять надежные меры контрацепции.

Во время терапии рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом и выполнения работ, требующих быстрых психомоторных реакций (из-за возможных побочных эффектов, проявляющихся как головокружение, ощущение усталости).

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении Метотрексата с некоторыми лекарственными средствами могут возникать нежелательные эффекты:

• Производные кумарина или индандиона: повышение аитикоагулянтной активности, увеличение риска кровотечений;
• Неомицин: снижение абсорбции метотрексата;
• Противоподагрические лекарственные средства (колхицин, аллопуринол, сульфинпиразон): повышение концентрации мочевой кислоты в крови;
• Нестероидные противоспалительные препараты: увеличение концентрации и замедление элиминации метотрексата, что может привести к желудочно-кишечной интоксикации и смертельному исходу от тяжелой гематологической (на фоне высоких доз метотрексата);
• Урикозурические противоподагрические лекарственные средства: увеличение риска развития нефропатии;
• Теофилин: снижение клиренса метотрексата;
• Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, сульфаниламиды, производные сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, триметоприма или пириметамина, ряд антибиотиков (тетрациклин, пенициллин, хлорамфеникол), непрямые антикоагулянты и гиполипидемические лекарственные средства (колестирамин): усиление токсичности, что может привести к развитию тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом;
• Антибиотики, плохо всасывающиеся в желудочно-кишечный тракт (тетрациклины, хлорамфеникол): снижение абсорбции метотрексата и нарушение его метаболизма из-за подавления нормальной микрофлоры кишечника;
• Сульфасалазин, азатиоприн, ретиноиды, этанол и другие гепатотоксические лекарственные средства: повышение риска развития гепатотоксичности;
• L-аспарагиназа: снижение выраженности противоопухолевого действия метотрексата;
• Динитрогена оксид: развитие непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита;
• Гематотоксические лекарственные средства: повышение риск развития гематотоксичности метотрексата;
• Фолатсодержащие лекарственные средства (включая поливитамины): снижение эффективности терапии метотрексатом;
• Амиодарон (при лечении псориаза): развитие изъявление кожи;
• Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например, пробенецид): повышение токсичности Метотрексата.

Метотрексат может понижать иммунный ответ на вакцинацию инактивированными и живыми вирусными вакцинами.

Применение цитарабина за 48 часов до или в течение 10 минут после начала терапии метотрексатом может привести к развитию синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования следует проводить, основываясь на гематологических показателях).

При сочетании метотрексата с лучевой терапией может возрастать риск угнетения костного мозга.

Сроки и условия хранения

Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре до 25 °C.

Срок годности – 3 года.