Мабтера

Мабтера – противоопухолевое иммуномодулирующее средство.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы Мабтеры:

• Раствор для подкожного введения: опалесцирующий или прозрачный, желтоватого цвета или бесцветный (по 11,7 мл в стеклянных флаконах, в картонной пачке 1 флакон);
• Концентрат для приготовления раствора для инфузий: слегка опалесцирующий или прозрачный, светло-желтого цвета или бесцветный (по 10 мл во флаконах из стекла гидролитического класса 1 ЕФ, в картонной пачке 2 флакона; по 50 мл во флаконах из стекла гидролитического класса 1 ЕФ, в картонной пачке 1 флакон).

В 1 мл раствора содержится:

• Действующее вещество: ритуксимаб – 120 мг;
• Вспомогательные компоненты: полисорбат 80, α,α-трегалозы дигидрат, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, L-гистидин, L-метионин, рекомбинантная человеческая гиалуронидаза (rHuPH20), вода инъекционная.

В 1 мл концентрата содержится:

• Действующее вещество: ритуксимаб – 10 мг;
• Вспомогательные компоненты: полисорбат 80, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид, натрия цитрата дигидрат, натрия хлорид, вода инъекционная.

Показания к применению

Обе лекарственные формы применяются для лечения неходжкинской лимфомы:

• Фолликулярная, рецидивирующая или химиоустойчивая CD20-положительная, B-клеточная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности;
• Фолликулярная лимфома – для поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию;
• Фолликулярная лимфома III-IV стадии у ранее нелеченных пациентов – одновременно с химиотерапией;
• CD20-положительная диффузная B-крупноклеточная неходжкинская лимфома – в сочетании с химиотерапией по схеме CHOP.

В виде раствора также Мабтеру применяют для лечения хронического лимфолейкоза:

• Хронический лимфолейкоз у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию – в комбинации с химиотерапией;
• Рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз – в комбинации с химиотерапией.

Также Мабтера в форме раствора применяется для лечения следующих заболеваний:

• Тяжелая и среднетяжелая активная форма ревматоидного артрита у взрослых – в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неэффективности текущих режимов терапии, включающих 1 или более ингибиторов ФНОα, в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов;
• Тяжелые формы активного гранулематоза Вегенера (гранулематоза с полиангиитом) и микроскопического полиангиита – в сочетании с глюкокортикостероидами.

Противопоказания

Абсолютные:

• Выраженный иммунодефицит (первичный или вторичный);
• Острые инфекционные заболевания;
• Тяжелая сердечная недостаточность (IV класс в соответствии с классификацией NYHA) у пациентов с ревматоидным артритом;
• Беременность;
• Лактация;
• Возраст до 18 лет;
• Гиперчувствительность к компонентам препарата или белкам мыши.

Подкожные инъекции запрещено делать в места с уплотнениями, покраснениями и повышенной чувствительностью, в гематомы, ткани рубцов и родимые пятна.

Относительные (требуется особая осторожность):

• Дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких;
• Число циркулирующих злокачественных клеток более 25 000/мкл или высокая опухолевая нагрузка;
• Хронические инфекции;
• Тромбоцитопения (менее 75000/мкл), нейтропения (менее 1500/мкл).

Способ применения и дозировка

Мабтеру вводят внутривенно и подкожно.

Первую дозу препарата пациент должен получить в виде внутривенной инфузии (используется концентрат для приготовления инфузионного раствора).

Раствор готовят непосредственно перед введением следующим образом: в асептических условиях набирают нужное количество препарата и разводят до необходимой концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (или пакете) со стерильным и апирогенным 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы. Во избежание пенообразования флакон/пакет аккуратно переворачивают, чтобы перемешать раствор.

Вводят приготовленный из концентрата раствор только внутривенно капельно, через отдельный катетер.

Начальная скорость первой инфузии составляет 50 мг в час, в дальнейшем при необходимости ее увеличивают на 50 мг/час каждые 30 минут. Максимальная скорость 400 мг/час.

Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/час и увеличивать каждые 30 минут на 100 мг/час до максимально допустимой скорости 400 мг/час.

1. Неходжкинская лимфома фолликулярная или низкой степени злокачественности.

Перед каждой инфузией проводят премедикацию: анальгетик/антипиретик (к примеру, парацетамол) и антигистамин (к примеру, дифенгидрамин). Если Мабтеру планируется применять не с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероид (ГКС), тогда он также входит в состав премедикации.

При проведении первоначальной монотерапии препарат применяют в дозе 375 мг/м² 1 раз в неделю на протяжении 4 недель.

Если Мабтера назначается в комбинации с любой схемой химиотерапии, тогда назначают 375 мг/м² в первый день цикла химиотерапии после внутривенного введения ГКС в течение:

• 6 циклов (1 цикл равен 21 дню) при схеме R-CHVP-Interferon (доксорубицин, преднизолон+интерферон, циклофосфамид, ритуксимаб, тенипозид);
• 8 циклов (1 цикл равен 21 дню) при схеме R-CVP (винкристин, циклофосфамид, преднизолон, ритуксимаб);
• 8 циклов (1 цикл равен 21 дню) при схеме R-CHOP (винкристин, доксорубицин, , преднизолон, циклофосфамид, ритуксимаб). Если удается достичь полной ремиссии после проведения 4 таких циклов, можно ограничиться 6-ю циклами;
• 8 циклов (1 цикл равен 28 дням) при схеме R-MCP (хлорамбуцил, митоксантрон, преднизолон, ритуксимаб).

При повторном применении в случае рецидива у пациентов, у которых наблюдался ответ на первый курс терапии, Мабтеру назначают в дозе 375 мг/м² 1 раз в неделю. Длительность лечения – 4 недели.

Рекомендуемые схемы поддерживающей терапии (проводится после ответа на индукционную терапию):

• Рецидивирующая или химиоустойчивая лимфома: 375 мг/м² 1 раз каждые 3 месяца, но не более 2 лет подряд;
• Ранее нелеченные пациенты: 375 мг/м² 1 раз каждые 2 месяца, но не более 2 лет.

В случае появления признаков прогрессирования заболевания лечение прекращают.

2. Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома.

Перед каждой инфузией проводят премедикацию: анальгетик/антипиретик (к примеру, парацетамол) и антигистамин (к примеру, дифенгидрамин).

Мабтеру применяют после внутривенного введения ГКС в дозе 375 мг/м² в первый день каждого цикла химиотерапии по схеме CHOP – доксорубицин, циклофосфамид и винкристин (их вводят после ритуксимаба). Всего проводят 8 циклов.

3. Хронический лимфолейкоз.

Перед каждой инфузией проводят премедикацию: анальгетик/антипиретик (к примеру, парацетамол) и антигистамин (к примеру, дифенгидрамин). Если Мабтеру планируется применять с химиотерапией, не содержащей ГКС, тогда он также входит в состав премедикации.

Препарат применяют в дозе 375 мг/м² в первый день первого цикла, в дальнейшем – по 500 мг/м² в первый день каждого последующего цикла. Всего проводят 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения Мабтеры.

Чтобы снизить риск развития синдрома лизиса опухоли, рекомендуется проведение адекватной профилактической гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии.

Пациентам с хроническим лимфолейкозом и содержанием лимфоцитов более 25 000/мкл, чтобы снизить частоту и тяжесть синдрома высвобождения цитокинов и/или острых инфузионных реакций, рекомендуется внутривенное введение преднизолона в дозе 100 мг за 1 час до инфузии Мабтеры.

4. Ревматоидный артрит.

Перед каждой инфузией проводят премедикацию: анальгетик/антипиретик (к примеру, парацетамол), антигистамин (к примеру, дифенгидрамин) и глюкокортикостероид. Кроме того, за 30 минут до начала каждой инфузии Мабтеры показано внутривенное введение 100 мг метилпреднизолона.

При проведении первоначальной терапии препарат вводят медленно в/в капельно по 1000 мг 1 раз в 2 недели, всего – 2 инфузии.

Необходимость проведения повторных курсов терапии оценивают каждые 24 недели после предшествующего лечения. Повторное назначение необходимо в случае повышения активности заболевания более чем 2,6 в соответствии с DAS28-CОЭ (индексом активности заболевания по скорости оседания эритроцитов и 28 суставам) или при наличии остаточной активности болезни. Минимальный интервал между курсами – 16 недель.

При повторном применении Мабтеру обычно назначают в дозе 100 мг 1 раз в 2 недели, также курсом по 2 инфузии.

5. Гранулематоз Вегенера и микроскопический полиангиит.

Перед каждой инфузией проводят премедикацию: анальгетик/антипиретик (к примеру, парацетамол) и антигистамин (к примеру, дифенгидрамин).

Рекомендуемый режим дозирования:

• В течение 2 недель до первой инфузии Мабтеры проводят терапию ГКС: в/в метилпреднизолон в суточной дозе 1000 мг продолжительностью 1-3 дня, затем в пероральной форме в дозе 1 мг/кг в сутки (но не боле 80 мг), постепенно снижая дозу вплоть до полной отмены (конкретные темпы снижения определяет врач в зависимости от клинической ситуации). При необходимости терапию ГКС продолжают во время и после окончания применения ритуксимаба;
• Мабтеру вводят 1 раз в неделю в дозе 375 мг/м² в течение 4 недель.

Во время и после завершения терапии данным препаратом пациентов с гранулематозом Вегенера и микроскопическим полиангиитом рекомендуется проведение профилактической терапии пневмоцистной пневмонии, возбудителем которой является Pneumocystis jiroveci.

Пациентам, которые получили полную дозу Мабтеры в форме концентрата, в следующих циклах препарат может быть назначен в форме раствора для подкожного (п/к) введения. Подкожные инъекции осуществляются только в переднюю брюшную стенку в течение примерно 5 минут.

1. Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная.

Перед каждой инфузией проводят премедикацию: анальгетик/антипиретик (к примеру, парацетамол) и антигистамин (к примеру, дифенгидрамин). Если Мабтеру планируется применять с химиотерапией, не содержащей ГКС, тогда он также входит в состав премедикации.

При проведении первоначальной терапии одновременно с химиотерапией (после введения первого цикла внутривенно в дозе 375 мг/м²) Мабтеру вводят подкожно в дозе 1400 мг вне зависимости от площади поверхности тела, в первый день химиотерапии после внутривенного введения ГКС в течение:

• 1 цикл Мабтера в/в в комбинации с CHOP (винкристин, доксорубицин, преднизолон и циклофосфамид) + 7 циклов, длительностью по 21 дню, Мабтера п/к в комбинации с CHOP. Если после 4 цикла удается достичь полной ремиссии, можно ограничиться 6 циклами (т.е. 1-й цикл – в/в и 5 циклов – п/к);
• 1 цикл Мабтера в/в в комбинации с МСР (преднизолон, хлорамбуцил, митоксантрон) + 7 циклов, длительностью 28 дней, Мабтера п/к в комбинации с МСР;
• 1 цикл Мабтера в/в в комбинации с CHVP-Interferon (тенипозид, преднизолон + интерферон, доксорубицин, циклофосфамид) + 5 циклов, длительностью 21 день, Мабтера п/к в комбинации с CHVP-Interferon;
• 1 цикл Мабтера в/в в комбинации с CVP (преднизолон, винкристин, циклофосфамид) + 7 циклов, длительностью 21 день, Мабтера п/к в комбинации с СVP.

Рекомендуемые схемы поддерживающей терапии (проводится после ответа на индукционную терапию):

• Рецидивирующая или химиоустойчивая лимфома: подкожно в фиксированной дозе 1400 мг 1 раз каждые 3 месяца, но не более 2 лет подряд;
• Ранее нелеченные пациенты: подкожно в фиксированной дозе 1400 мг 1 раз каждые 2 месяца, но не более 2 лет.

В случае появления признаков прогрессирования заболевания лечение прекращают.

2. Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома.

Перед каждой инфузией проводят премедикацию: анальгетик/антипиретик (к примеру, парацетамол) и антигистамин (к примеру, дифенгидрамин). Если Мабтеру планируется применять с химиотерапией, не содержащей ГКС, тогда он также входит в состав премедикации.

Первая доза Мабтеры обязательно вводится в виде внутривенной инфузии в дозе 375 мг/м² в комбинации с CHOP. Далее проводится 7 циклов с применением препарата в виде раствора для подкожного введения: он вводится в дозе 1400 мг в первый день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения ГКС, затем – препараты CHOP.

Побочные действия

При терапии неходжкинской лимфомы фолликулярной или низкой степени злокачественности:

• Кровь и лимфатическая система: очень часто – нейтропения, лейкопения; часто – анемия, тромбоцитопения; нечасто – транзиторная парциальная апластическая анемия, нарушение свертываемости крови, лимфаденопатия, гемолитическая анемия;
• Паразитарные и инфекционные заболевания: очень часто – бактериальные и вирусные инфекции; часто – опоясывающий герпес, сепсис, грибковые инфекции, пневмония, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела, инфекции неизвестной этиологии;
• Дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: часто – респираторные заболевания, кашель, боли в грудной клетке, ринит, одышка, бронхоспазм; нечасто – облитерирующий бронхиолит, нарушение функции легких, гипоксия, бронхиальная астма;
• Иммунная система: очень часто – ангионевротический отек; часто – реакции гиперчувствительности;
• Желудочно-кишечный тракт: очень часто – тошнота; часто – отсутствие аппетита, диспепсия, дисфагия, рвота, диарея или запор, стоматит, першение в горле, боли в животе; нечасто – увеличение живота;
• Сердечно-сосудистая система: часто – повышение или понижение артериального давления, тахикардия, мерцание предсердий, аритмия, кардиальная патология, ортостатическая гипотензия, инфаркт миокарда; нечасто – стенокардия, желудочковая и наджелудочковая тахикардия, левожелудочковая сердечная недостаточность, ишемия миокарда, брадикардия;
• Скелетно-мышечная и соединительная ткани: часто – боли (в том числе в спине и в области шеи), мышечный гипертонус, артралгия, миалгия;
• Обмен веществ и питание: снижение массы тела, гипокальциемия, гипергликемия, отеки лица, периферические отеки, повышение активности лактатдегидрогеназы;
• Нервная система: часто – гипестезия, парестезии, нарушения сна, вазодилатация, чувство тревоги, головокружение, возбуждение; нечасто – извращение вкуса;
• Психика: нечасто – депрессия, нервозность;
• Органы чувств: часто – боль и шум в ушах, конъюнктивит, нарушения слезоотделения;
• Кожа и подкожные ткани: очень часто – сыпь и зуд; часто – потливость, повышенное потоотделение ночью, крапивница, алопеция;
• Лабораторные данные: очень часто – снижение концентрации иммуноглобулинов G (IgG);
• Общие расстройства: очень часто – озноб, лихорадка, головная боль, астения; часто – боль в очагах опухоли, приливы, слабость, гриппоподобный синдром;
• Местные реакции: нечасто – боль в месте инъекции.

При терапии неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза Мабтерой в комбинации с химиотерапией (R-CVP, R-CHOP, R-FC) наиболее часто отмечаются следующие побочные эффекты:

• Кровь и лимфатическая система: очень часто – тромбоцитопения, нейтропения (в т.ч. фебрильная); часто – гранулоцитопения, панцитопения;
• Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бронхит; часто – синусит, острый бронхит, гепатит B (первичная инфекция или реактивация вируса);
• Кожа и подкожные ткани: очень часто – алопеция; часто – дерматологические заболевания;
• Общие расстройства: часто – озноб, утомляемость.

При лечении ревматоидного артрита:

• Иммунная система, общие расстройства и местные реакции: очень часто – инфузионные реакции (часто – понижение или повышение артериального давления, тахикардия, ринит, лихорадка, озноб, ощущение першения в горле, боль во рту и глотке, сыпь, зуд, приливы, крапивница, периферические отеки, слабость, эритема, тошнота; нечасто – свистящее дыхание, генерализованный отек, отек гортани, бронхоспазм, ангионевротический отек, анафилактоидная реакция, анафилаксия, генерализованный зуд);
• Пищеварительная система: часто – гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, боль в правом верхнем квадранте живота, изъязвление слизистой оболочки полости рта, диспепсия;
• Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; часто – дерматофития стоп, синусит, бронхит, гастроэнтерит;
• Костно-мышечная система и соединительная ткань: часто – остеоартрит, артралгия, бурсит, костно-мышечная боль;
• Нервная система: очень часто – головная боль; часто – головокружение, парестезии, ишиас, мигрень;
• Психика: часто – тревога, депрессия;
• Кожа и подкожные ткани: часто – алопеция;
• Лабораторные данные: часто – гиперхолестеринемия.

При лечении гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита:

• Желудочно-кишечный тракт: тошнота, диарея;
• Инфекционные и паразитарные заболевания: опоясывающий герпес, инфекции, в т.ч. наиболее распространенные инфекции мочевыводящих и дыхательных путей;
• Нервная система: головная боль;
• Психика: бессонница;
• Костно-мышечная система и соединительная ткань: мышечные спазмы, артралгия;
• Кровь и лимфатическая система: анемия, лейкопения;
• Дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: носовое кровотечение, кашель, диспноэ;
• Сердечно-сосудистая система: повышение артериального давления;
• Иммунная система: инфузионные реакции, в т.ч. наиболее часто встречавшиеся, раздражение и покраснение горла, синдром высвобождения цитокинов, тремор;
• Кожа и подкожные ткани: сыпь;
• Общие расстройства: периферические отеки, слабость;
• Лабораторные данные: повышение активности аланинаминотрансферазы.

Особые указания

Лечение Мабтерой проводится под тщательным наблюдением онколога, ревматолога или гематолога. Вводят препарат обязательно при наличии всех условий для проведения в случае необходимости реанимационных мероприятий.

Влияет ли препарат на скорость реакций и способность к концентрации внимания, не установлено, однако фармакологическая активность ритуксимаба и его побочные эффекты не дают оснований предполагать негативное влияние.

Лекарственное взаимодействие

Данные о лекарственном взаимодействии ритуксимаба ограничены. При одновременном назначении других моноклональных антител с лечебной или диагностической целью пациентам, имеющим антихимерные антитела или антитела на белки мыши, возрастает риск развития аллергических реакций.

Сроки и условия хранения

Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре 2-8 ºС. Не замораживать.

Срок годности – 30 месяцев.

После забора раствора в шприц хранить его можно не более 48 часов при температуре 2-8 ºС или 8 часов при дневном рассеянном свете и температуре 30 ºС, при условии, что приготовление проводилось в необходимых асептических условиях.

Приготовленный из концентрата раствор химически и физически стабилен не более 24 часов при температуре 2-8 ºС или в течение 12 часов при комнатной температуре.