Эзетрол

Эзетрол – гиполипидемический препарат, ингибитор абсорбции холестерина.

Форма выпуска и состав

Эзетрол выпускается в виде капсуловидных таблеток по 10 мг белого либо почти белого цвета с гравировкой на одной стороне «414». Препарат расфасован по 7, 10 либо 14 таблеток в блистеры, а также в картонные пачки (по 1, 2, 3 либо 4 блистера).

В 1 таблетке содержатся:

• действующее вещество: эзетимиб – 10 мг;
• вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, повидон, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.

Показания к применению

• первичная гиперхолестеринемия;
• повышение концентрации ХС ЛПВП или для снижения концентрации ХС ЛПНП, ОХС, апоВ, ТГ, ХС не-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной несемейной и семейной) – в монотерапии совместно с диетой или в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами);
• снижение концентрации ХС ЛПНП, ОХС, апоВ, ТГ, ХС не-ЛПВП у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией – в сочетании с фенофибратом и диетой;
• гомозиготная семейная гиперхолестеринемия;
• понижение концентрации ОХС, ХС ЛПНП при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии – в сочетании со статином. Также пациенты могут получать вспомогательное лечение (к примеру, ЛПНП-аферез);
• уменьшение повышенной концентрации кампестерола и ситостерола при гомозиготной семейной ситостеролемии;
• гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия).

Противопоказания

• гиперчувствительность к компонентам препарата;
• в случае совместного применения Эзетрола с фенофибратом или статином необходимо учитывать противопоказания по применению указанных препаратов;
• тяжелая или умеренная печеночная недостаточность (более 7 баллов по шкале Чайлд – Пью);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• возраст до 18 лет.

Эзетрол с осторожностью применяют в сочетании с фибратами, непрямыми антикоагулянтами (включая флуиндион и варфарин) и циклоспорином. Пациенты, проходящие терапию Эзетролом и фенофибратом, должны быть уведомлены о возможности возникновения заболеваний желчного пузыря.

Способ применения и дозировка

Эзетрол назначают перорально независимо от времени суток и режима приема пищи. Перед началом лечения необходимо перейти к липидснижающей диете, продолжая ее придерживаться на протяжении всего курса терапии препаратом.

Суточная доза Эзетрола при монотерапии либо в сочетании с фенофибратом или статином – 1 раз по 10 мг. При этом суточная доза фенофибрата при совместном применении с Эзетролом должна составлять не более 160 мг.

При комбинированном использовании секвестрантов желчных кислот Эзетрол следует принимать 1 раз в сутки по 10 мг не ранее чем через 4 ч после и не ранее чем за 2 ч до приема названных препаратов.

Побочные действия

Эзетрол показал хорошую переносимость в ходе клинических исследований на протяжении 112 недель, в том числе в монотерапии (суточная доза – 10 мг) и совместном приеме с фенофибратом и статином. Обычно нежелательные реакции были преходящими и легкими, а общая частота таких эффектов и случаев отмены терапии были сопоставимы с аналогичными показателями для случаев приема плацебо.

Монотерапия

При приеме Эзетрола в монотерапии зафиксированы следующие побочные эффекты:

• обмен веществ и питание: нечасто – снижение аппетита;
• сердечно-сосудистая система: нечасто – повышение артериального давления, приливы крови к лицу;
• дыхательная система: нечасто – кашель;
• желудочно-кишечный тракт: часто – боль в животе, метеоризм, диарея; нечасто – диспепсия, тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс;
• скелетно-мышечная и соединительная ткани: нечасто – артралгия, боль в шее, мышечные спазмы;
• общие расстройства: часто – утомляемость; нечасто – боли, в том числе в области груди;
• инструментальные и лабораторные данные: нечасто – повышение активности аспартатаминотрансферазы и (или) аланинаминотрансферазы, гамма-глютамилтрансферазы, креатининфосфокиназы сыворотки крови, нарушение показателей функции печени.

Прием Эзетрола и статина

Побочные эффекты в случае одновременного приема Эзетрола и статина:

• нервная система: часто – головная боль; нечасто – парестезии;
• желудочно-кишечный тракт: нечасто – гастрит, сухость слизистой оболочки ротовой полости;
• кожа и подкожные ткани: нечасто – кожная сыпь, кожный зуд, крапивница;
• скелетно-мышечная и соединительная ткани: часто – миалгия; нечасто – мышечная слабость, боль в спине или конечностях;
• общие расстройства: нечасто – периферические отеки, астения;
• инструментальные и лабораторные данные: часто – повышение активности аспартатаминотрансферазы и (или) аланинаминотрансферазы.

Прием Эзетрола и фенофибрата

Побочные эффекты в случае одновременного приема Эзетрола и фенофибрата: часто – боль в животе.

При проведении многоцентрового двойного слепого клинического исследования продолжительностью до 1 года при участии больных смешанной гиперлипидемией данные по частоте клинически значимого повышения активности печеночных трансаминаз сыворотки крови (в 3 и более раз превысившего верхнюю границу нормы) составили:

• 2,7% – для группы пациентов, принимавших Эзетрол и фенофибрат;
• 4,5% – для группы пациентов, принимавших только фенофибрат.

Аналогичные данные по частоте холецистэктомии составили:

• 1,7% – для группы пациентов, принимавших Эзетрол и фенофибрат;
• 0,6% – для группы пациентов, принимавших только фенофибрат.

В данном исследовании ни для одной из групп не зафиксировано повышение активности КФК (в 10 раз и выше относительно верхней границы нормы).

Прием эзетимиба и симвастина

При проведении клинического исследования SHARP (кардио- и нефропротективное действие) при участии 4650 пациентов, проходивших терапию комбинированным гиполипидемическим препаратом с фиксированными дозами симвастатина (20 мг) и эзетимиба (10 мг) 1 раз в сутки, а также 4620 пациентов из контрольной группы, принимавших плацебо, на протяжении всего периода наблюдения профили безопасности были сопоставимыми (медиана длительности наблюдения составляла 4,9 года). В ходе данного клинического исследования регистрировались лишь серьезные нежелательные явления, а также случаи прекращения приема препарата вследствие развития нежелательных явлений. В обеих группах частота прекращения приема лекарственных средств была сопоставимой:

• 10,4% – для группы, принимавшей комбинированный препарат эзетимиба и симвастатина;
• 9,8% – для группы, принимавшей плацебо.

Постепенное увеличение активности печеночных трансаминаз (в 3 и более раз превысившее верхнюю границу нормы) наблюдалось у 0,7% пациентов из группы, принимавшей комбинированный препарат симвастатина и эзетимиба, и у 0,6% пациентов из контрольной группы. Частота развития рабдомиолиза/миопатии составила 0,2% пациентов из группы, принимавшей комбинированный препарат симвастатина и эзетимиба, и 0,1% пациентов из контрольной группы. В ходе данного клинического исследования не зафиксировано статистически достоверное увеличение частоты следующих нежелательных явлений: злокачественных новообразований (у 9,4% пациентов из группы, принимавшей комбинированный препарат симвастатина и эзетимиба, и у 9,5% пациентов из группы, принимавшей плацебо), гепатита, холецистэктомии, осложнений панкреатита или желчнокаменной болезни.

Лабораторные показатели

При проведении контролируемых клинических исследований зафиксирована сопоставимая частота клинически значимого роста активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови [активность аспартатаминотрансферазы и (или) аланинаминотрансферазы в 3 и более раз превысившая верхнюю границу нормы] при применении Эзетрола (0,5%) и в случае приема плацебо (0,3%). В ходе изучения безопасности комбинированной терапии этот показатель составил:

• 1,3% для пациентов из группы, принимавшей Эзетрол и статин;
• 0,4% для пациентов, принимавших только статин.

Повышение активности трансаминаз обычно протекало бессимптомно, без развития холестаза. Это состояние проходило и в случае продолжении лечения, и после его отмены.

Частота случаев клинически значимого увеличения активности КФК (в 10 раз и выше относительно верхней границы нормы) у пациентов, использовавших только Эзетрол, была схожей с аналогичным показателем для групп, принимавших только статин или только плацебо.

Пострегистрационный период применения

В случае применения Эзетрола в пострегистрационном периоде зафиксированы такие нежелательные реакции без указания причинно-следственных связей:

• кровь и лимфатическая система: тромбоцитопения;
• иммунная система: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек, анафилаксия, крапивница и кожная сыпь;
• психика: депрессия;
• нервная система: головокружение, парестезии;
• пищеварительная система: запор, панкреатит;
• печень и желчевыводящие пути: холелитиаз, холецистит, гепатит;
• кожа и подкожные ткани: мультиформная эритема;
• скелетно-мышечная и соединительная ткань: миопатия/рабдомиолиз, миалгия;
• общие расстройства: астения.

Особые указания

Перед началом лечения Эзетролом необходимо перейти к липидснижающей диете, продолжая ее придерживаться на протяжении всего курса терапии препаратом.

В случае комбинированного использования Эзетрола с фенофибратом или статином нужно внимательно изучить инструкцию по применению дополнительно назначенного лекарственного средства.

Ферменты печени

При проведении контролируемых клинических исследований с одновременным применением статина и Эзетрола у пациентов зафиксировано постепенное увеличение активности печеночных трансаминаз (в 3 раза и выше верхней границы нормы). В таких случаях требуется обеспечить контроль функции печени в начале терапии и далее на основании рекомендаций для статина.

При проведении контролируемых клинических исследований для пациентов, страдающих хронической болезнью почек, зафиксирована следующая частота постепенного повышения активности печеночных трансаминаз (в 3 раза и выше верхней границы нормы):

• 0,7% – для группы, 1 раз в сутки принимавшей комбинированный гиполипидемический препарат при фиксированных дозах симвастатина (20 мг) и эзетимиба (10 мг);
• 0,6% – для группы, принимавшей плацебо.

Скелетная мускулатура

При проведении клинических исследований частоты возникновения рабдомиолиза или миопатии на фоне применения Эзетрола этот показатель не превышал аналогичное значение для соответствующей контрольной группы (статин или плацебо), однако рабдомиолиз и миопатия считаются нежелательными реакциями статинов. В ходе клинических исследований частота повышения активности КФК (в 10 и более раз превышающая верхнюю границу нормы) составила:

• 0,2% для пациентов, принимавших эзетимиб;
• 0,1% – для группы, принимавшей плацебо;
• 0,1% – для группы, одновременно применявшей статин и эзетимиб;
• 0,4% – при монотерапии статином.

На протяжении пострегистрационного периода применения Эзетрола были зафиксированы случаи развития рабдомиолиза и миопатии без связи с причиной их возникновения. Большая часть пациентов, у которых зарегистрирован рабдомиолиз, принимала статины до начала терапии Эзетролом. Очень редко наблюдалось развитие рабдомиолиза в случае монотерапии Эзетролом, а также при одновременном использовании Эзетрола и препаратов, прием которых ассоциирован с повышенной вероятностью развития рабдомиолиза.

Пациенты, которым назначается Эзетрол, должны быть проинформированы о риске возникновения рабдомиолиза/миопатии и должны сообщить врачу о необъяснимых мышечных болях, слабости или болезненности. Если диагностирована или подозревается миопатия, необходимо немедленно прекратить терапию Эзетролом и статином. Наличие данных симптомов, а также повышение активности КФК (в 10 и более раз выше верхней границы нормы) свидетельствует о развитии миопатии.

При проведении контролируемого клинического исследования лечения пациентов, страдающих хронической болезнью почек, зафиксирована частота развития рабдомиолиза/миопатии:

• 0,2% – для группы, 1 раз в сутки принимавшей комбинированный гиполипидемический препарат при фиксированных дозах симвастатина (20 мг) и эзетимиба (10 мг);
• 0,1% – для группы, принимавшей плацебо.

Печеночная недостаточность

Поскольку неизвестны последствия увеличенного показателя AUC суммарного эзетимиба, Эзетрол не рекомендуется использовать для лечения пациентов с тяжелой и умеренной печеночной недостаточностью.

Фибраты

Эффективность и безопасность совместного применения эзетимиба и фибратов (кроме фенофибрата) не установлены, поэтому назначать такое лечение не рекомендуется.

Фенофибрат

При назначении фенофибрата и Эзетрола пациента необходимо предупредить о возможности развития заболеваний желчного пузыря и желчнокаменной болезни. Если врач предполагает риск развития указанных заболеваний, требуется провести исследование желчного пузыря с назначением альтернативной липидснижающей терапии.

Циклоспорин

В случае одновременного назначения эзетимиба и циклоспорина нужно соблюдать меры предосторожности, в частности, обеспечить регулярный контроль содержания циклоспорина в плазме крови.

Непрямые антикоагулянты

В случае одновременного назначения Эзетрола и непрямых антикоагулянтов (включая флуиндион и варфарин) следует обеспечить контроль значения показателя МНО.

Применение при беременности и лактации

При проведении исследований эзетимиба на животных не были выявлены прямые, опосредованные неблагоприятные эффекты касательно беременности, развития плода, родов или постнатального развития. В случае введения беременным крысам комбинации эзетимиба с симвастатином, ловастатином, аторвастатином и правастатином тератогенные эффекты не зафиксированы. В случае введения беременным крольчихам нечасто наблюдалось развитие дефектов скелета у плода.

Клинические данные по применению Эзетрола при беременности отсутствуют, поэтому при его назначении беременным женщинам следует соблюдать осторожность. При наступлении беременности прием Эзетрола необходимо прекратить.

В случае одновременного применения Эзетрола и статина нужно следовать требованиям инструкции по применению статина.

При проведении исследований на крысах выявлено выделение эзетимиба с грудным молоком. Клинические данные о выделении препарата с грудным молоком у кормящих женщин отсутствуют, поэтому Эзетрол не рекомендуется назначать при грудном вскармливании, кроме случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для ребенка. При необходимости применения препарата следует прекратить кормление грудью.

Применение в детском возрасте

Эзетрол противопоказано применять для лечения пациентов в возрасте до 18 лет.

При нарушениях функции почек

При лечении пациентов с нарушениями функции почек снижение дозы Эзетрола не требуется.

При совместном лечении симвастином и Эзетролом пациентов с легкими нарушениями функции почек (при скорости клубочковой фильтрации до 60 мл/мин/1,73 м²) не требуется подбор доз препаратов. В этом случае рекомендуемая доза Эзетрола составляет 10 мг, а симвастатина – 20 мг 1 раз в сутки (в вечернее время). При превышении суточной дозы симвастатина требуется обеспечение тщательного контроля.

При нарушениях функции печени

Препарат необходимо с осторожностью применять при лечении пациентов с легкой печеночной недостаточностью. Эзетрол не рекомендуется применять для терапии пациентов с тяжелой или умеренной печеночной недостаточностью (более 7 баллов по шкале Чайлд – Пью).

Применение в пожилом возрасте

При лечении пожилых пациентов коррекция дозы Эзетрола не требуется.

Лекарственное взаимодействие

При доклинических исследованиях выявлено, что при приеме эзетимиба не индуцируются изоферменты цитохрома Р450, которые участвуют в метаболизме лекарственных препаратов. Между эзетимибом и препаратами, метаболизирующимися под влиянием изоферментов 1А2, 2С8, 2D6, 2С9, ЗА4 цитохрома Р450 либо N-ацетилтрансферазы, не обнаружены клинически значимые фармакокинетические взаимодействия.

Эзетимиб не влияет на фармакокинетику декстрометорфана, дапсона, пероральных контрацептивов (левоноргестрела, этинилэстрадиола), дигоксина, толбутамида, глипизида, мидазолама. Совместное применение эзетимиба и циметидина не влияет на биодоступность последнего.

Одновременный прием антацидов уменьшает скорость всасывания эзетимиба, однако не влияет на его биодоступность. При этом понижение скорости всасывания не является клинически значимым.

Одновременный прием колестирамина приблизительно на 55% понижает среднее значение AUC суммарного эзетимиба. Эффект дополнительного снижения содержания ХС ЛПНП при одновременном применении колестирамина и эзетимиба может уменьшаться.

При лечении пациентов после трансплантации почки (КК свыше 50 мл/мин), которые принимали постоянные дозы циклоспорина, однократный прием Эзетрола (10 мг) вызывал увеличение в 3,4 раза среднего значения AUC суммарного эзетимиба (диапазон 2,3–7,9) в сравнении с данным показателем для здоровых добровольцев. В одном случае у пациента с тяжелой степенью почечной недостаточности (КК составляла 13,2 мл/мин/1,73 м²), который перенес трансплантацию почки, на фоне комплексной терапии с циклоспорином наблюдалось 12-кратное повышение концентрации суммарного эзетимиба в сравнении с контрольной группой.

При проведении перекрестного исследования с двумя периодами при участии 12 здоровых добровольцев, которые на протяжении 8 суток принимали эзетимиб (однократно – 20 мг) и циклоспорин (однократно – 100 мг), на 7-е сутки терапии эзетимибом зафиксировано повышение среднего значения AUC циклоспорина на 15% (предельное снижение на 10% и увеличение на 51%) относительно данного показателя у здоровых добровольцев, однократно принявших 100 мг циклоспорина в монотерапии.

Эффективность и безопасность совместного применения эзетимиба и фенофибрата оценивались в ходе клинических исследований. Эффективность и безопасность одновременного использования эзетимиба и других фибратов не изучены. Существует риск влияния фибратов на повышение выделения ХС с желчью, что может вызвать развитие желчнокаменной болезни. В ходе доклинического исследования на собаках вследствие приема эзетимиба концентрация ХС в желчи повышалась. Хотя значение этих фактов для человека неизвестно, совместное применение Эзетрола и фибратов (кроме фенофибрата) не рекомендуется до получения соответствующих результатов клинических исследований. Одновременное использование Эзетрола и гемфиброзила или фенофибрата приблизительно в 1,7 и 1,5 раза соответственно увеличивает концентрацию суммарного эзетимиба для каждого из сочетаний, однако данные результаты не считаются клинически значимыми.

При одновременном использовании эзетимиба с ловастатином, аторвастатином, симвастатином, правастатином, розувастатином и флувастатином клинически значимые фармакокинетические взаимодействия не обнаружены.

Одновременное применение эзетимиба (суточная доза – 10 мг) и варфарина не влияло на протромбиновое время и биодоступность варфарина в ходе исследований с участием 20 добровольцев. У пациентов, одновременно принимавших эзетимиб с флуиндионом или варфарином, в пострегистрационном периоде зафиксировано увеличение МНО. Данные пациенты принимали другие лекарственные препараты.

Аналоги

Аналогом Эзетрола является Липобон.

Сроки и условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре до 30 °C.

Срок годности – 3 лет.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Цена на Эзетрол в аптеках

Цена на Эзетрол (28 таблеток по 10 мг) составляет примерно 1975 рублей.

Отзывы об Эзетроле

Отзывы об Эзетроле свидетельствуют о том, что данный препарат хорошо переносится и является достаточно эффективным (особенно при одновременном приеме статинов и соблюдении липидоснижающей диеты).