Фрагмин

Фрагмин – средство антикоагулянтное прямого действия, низкомолекулярный гепарин.

Форма выпуска и состав

Прозрачный раствор для подкожного или внутривенного введения, без цвета либо с желтоватым оттенком.

Раствор 0,2 мл (в однодозовых стеклянных шприцах, по 5 штук в блистерах, по 2 блистера в пачке из картона):

• активное вещество: далтепарин натрия – 2500 МЕ (анти-Ха) или 5000 МЕ (анти-Ха);
• вспомогательные компоненты: натрия хлорид q.s. [для дозировки 2500 МЕ (анти-Ха)], натрия гидроксид или хлористоводородная кислота q.s., вода д/и – до 0,2 мл.

Раствор 0,3 мл (в однодозовых стеклянных шприцах, по 5 штук в блистерах, по 2 блистера в пачке из картона):

• активное вещество: далтепарин натрия – 7500 МЕ (анти-Ха);
• вспомогательный компонент: вода д/и – до 0,3 мл.

Раствор 0,4 мл (в однодозовых стеклянных шприцах, по 5 штук в блистерах, 1 блистер в пачке из картона):

• активное вещество: далтепарин натрия – 10 000 МЕ (анти-Ха);
• вспомогательный компонент: вода д/и – до 0,4 мл.

Раствор 0,5 мл (в однодозовых стеклянных шприцах, по 5 штук в блистерах, 1 блистер в пачке из картона):

• активное вещество: далтепарин натрия – 12 500 МЕ (анти-Ха);
• вспомогательный компонент: вода д/и – до 0,5 мл.

Раствор 0,6 мл (в однодозовых стеклянных шприцах, по 5 штук в блистерах, 1 блистер в пачке из картона):

• активное вещество: далтепарин натрия – 15 000 МЕ (анти-Ха);
• вспомогательный компонент: вода д/и – до 0,6 мл.

Раствор 0,72 мл (в однодозовых стеклянных шприцах, по 5 штук в блистерах, 1 блистер в пачке из картона):

• активное вещество: далтепарин натрия – 18 000 МЕ (анти-Ха);
• вспомогательный компонент: вода д/и – до 0,72 мл.

Раствор 1 мл (в ампулах, по 10 ампул в картонной пачке):

• активное вещество: далтепарин натрия – 10 000 МЕ (анти-Ха);
• вспомогательные компоненты: натрия хлорид, натрия гидроксид или хлористоводородная кислота q.s., вода д/и – до 1 мл.

Показания к применению

• тромбоэмболия легочной артерии, острый тромбоз глубоких вен;
• инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ или нестабильная стенокардия;
• продолжительное лечение (до 6 месяцев) у больных со злокачественными новообразованиями – для предотвращения рецидива венозных тромбоэмболических осложнений.

Кроме этого, Фрагмин применяют:

• при хирургических вмешательствах – для предотвращения тромбообразования;
• при вынужденной ограниченной подвижности пациентов при состояниях, требующих постельного режима, либо в случае острой фазы терапевтического заболевания – для профилактики тромбоэмболических осложнений;
• при хронической или острой почечной недостаточности – для предотвращения свертывания крови во время гемофильтрации или гемодиализа в системе экстракорпорального кровообращения.

Противопоказания

Абсолютные:

• повышенная сенситивность к компонентам препарата, а также к гепарину и/или любым низкомолекулярным гепаринам;
• гепарин-индуцированная иммунная тромбоцитопения типа II (установленная, в анамнезе, либо подозреваемая);
• клинически значимое кровотечение, например, внутричерепное кровоизлияние или кровотечение из органов желудочно-кишечного тракта при язвенных заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки;
• выраженные нарушения в системе свертываемости крови;
• инфекционный эндокардит, острый или подострый;
• недавно перенесенные травмы и хирургические вмешательства на органах слуха, зрения и центральной нервной системы.

При терапии лечебными дозами Фрагмина не стоит использовать региональную и/или локальную анестезию при плановых операциях.

Относительные:

• нарушение функции тромбоцитов, тромбоцитопения, тяжелая почечная или печеночная недостаточность, гипертоническая или диабетическая ретинопатия, неконтролируемая артериальная гипертензия, послеродовой период у женщин, а также другие факторы, повышающие риск развития кровотечений;
• ранний послеоперационный период (при необходимости использования высоких доз препарата следует проявлять большую осторожность);
• детский возраст (не установлены эффективность и безопасность приема препарата; у детей при терапии Фрагмином требуется осуществлять постоянный контроль уровня анти-Ха).

Способ применения и дозировка

Фрагмин запрещено вводить внутримышечно!

Тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен

Рекомендовано подкожное введение препарата 1–2 раза в сутки. Терапию непрямыми антикоагулянтами (антагонистами витамина К) можно начинать сразу. Совместный прием должен длиться до тех пор, пока протромбиновый индекс не достигнет терапевтического значения (обычно не менее 5 дней). При амбулаторном лечении разрешены те же дозы препарата, которые рекомендованы для лечения в стационаре.

При однократном введении препарата в сутки доза составляет 200 МЕ/кг веса, но не более 18 000 МЕ. При введении 2 раза в сутки рекомендуемая разовая доза препарата – 100 МЕ/кг веса. Не обязательно проводить мониторинг противосвертывающей активности препарата, кроме случаев применения Фрагмина у отдельных групп больных (смотреть в разделе «Особые указания»). Рекомендуемая максимальная концентрация препарата в плазме крови – 0,5–1 МЕ анти-Ха/мл.

Инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ или нестабильная стенокардия

Рекомендовано подкожное введение препарата каждые 12 часов по 120 МЕ/кг веса пациента. Максимальная доза – 10 000 МЕ каждые 12 часов. При отсутствии противопоказаний совместно с Фрагмином проводят терапию ацетилсалициловой кислотой в дозе от 75 до 325 мг/сутки. Терапия должна продолжаться до стабилизации состояния пациента или дольше (по решению врача, но как правило, не менее 6 дней в обычных случаях). Далее рекомендуется приступить к длительной терапии Фрагмином в постоянной дозе вплоть до реваскуляризации (аортокоронарное шунтирование или чрескожные вмешательства). Терапия не должна длиться более 45 дней. Не обязательно проводить мониторинг противосвертывающей активности препарата, кроме случаев применения Фрагмина у отдельных групп больных (смотреть в разделе «Особые указания»). Рекомендуемая максимальная концентрация препарата в плазме крови – 0,5–1 МЕ анти-Ха/мл.

Доза Фрагмина подбирается индивидуально в зависимости от пола и веса тела пациента.

Женщинам весом до 80 кг и мужчинам весом до 70 кг рекомендована доза 5000 МЕ подкожно каждые 12 часов.

Женщинам весом от 80 кг и мужчинам весом от 70 кг рекомендована доза 7500 МЕ подкожно каждые 12 часов.

Продолжительное лечение (до 6 месяцев) у пациентов со злокачественными новообразованиями с целью предотвращения рецидива венозных тромбоэмболических осложнений

1 месяц – 200 МЕ/кг веса подкожно 1 раз в сутки. Разовая доза – не выше 18 000 МЕ.

2–6 месяцы – 150 МЕ/кг веса подкожно 1 раз в сутки, применяя шприцы с фиксированной дозой, при весе пациента:

• менее 56 кг – 7500 МЕ;
• 57– 68 кг – 10 000 МЕ;
• 69–82 кг – 12 500 МЕ;
• 83–98 кг – 15 000 МЕ;
• более 99 кг – 18 000 МЕ.

Если на фоне проведения химиотерапии возникла тромбоцитопения с количеством тромбоцитов менее 50 000/мкл, следует прекратить прием Фрагмина до повышения концентрации тромбоцитов свыше 50 000/мкл. При концентрации тромбоцитов от 50 000/мкл до 100 000/мкл следует снизить дозу препарата на 17–33% от начальной дозы, в зависимости от веса больного. При весе пациента:

• менее 56 кг – дозу препарата следует снизить на 33% (5000 МЕ вместо 7500 МЕ);
• 57–68 кг – дозу препарата следует снизить на 25% (7500 МЕ вместо 10 000 МЕ);
• 69–82 кг – дозу препарата следует снизить на 20% (10 000 МЕ вместо 12 500 МЕ);
• 83–98 кг – дозу препарата следует снизить на 17% (12 500 МЕ вместо 15 000 МЕ);
• более 99 кг – дозу препарата следует снизить на 17% (15 000 МЕ вместо 18 000 МЕ).

После восстановления концентрации тромбоцитов свыше 100 000/мкл препарат рекомендовано применять в полной дозе.

При почечной недостаточности с концентрацией креатинина в сыворотке крови, в 3 раза превышающей верхнюю границу нормы, доза Фрагмина корректируется таким образом, чтобы терапевтический уровень анти-Ха, измеряемый в течение 4–6 часов после введения Фрагмина, был на уровне 1 МЕ/мл (от 0,5 до 1,5 МЕ/мл). При уровне анти-Ха выше или ниже терапевтического диапазона доза Фрагмина должна быть снижена или увеличена соответственно, также следует повторить измерение анти-Ха после введения трех-четырех новых доз. Корректировка дозы производится до достижения терапевтического уровня анти-Ха.

Профилактика свертывания крови во время гемофильтрации или гемодиализа в системе экстракорпорального кровообращения

• хроническая почечная недостаточность, а также пациенты без риска кровотечений – корректировка дозы незначительная, особенный мониторинг уровня анти-Ха не требуется. При применении рекомендованных доз во время гемодиализа уровень в плазме крови обычно равен 0,5–1 МЕ анти-Ха/мл;
• гемодиализ и гемофильтрация продолжительностью не более 4 часов – внутривенно струйно по 30–40 МЕ/кг веса, далее – внутривенно капельно по 10–15 МЕ/кг/час, либо один раз внутривенно струйно в дозе 5000 МЕ;
• гемодиализ и гемофильтрация продолжительностью более 4 часов – внутривенно струйно по 30–40 МЕ/кг веса, далее – внутривенно капельно по 10–15 МЕ/кг/час;
• острая печеночная недостаточность, а также пациенты с риском развития кровотечений – внутривенно струйно по 5–10 МЕ/кг веса, далее – внутривенно капельно по 4–5 МЕ/кг/час. При острой почечной недостаточности Фрагмин характеризуется более низким терапевтическим индексом, в связи с чем таким пациентам необходим регулярный мониторинг уровня анти-Ха. Рекомендован максимальный уровень 0,2–0,4 анти-Ха/мл.

Профилактика тромбообразований при хирургических вмешательствах

Для предотвращения тромбообразования при хирургических вмешательствах препарат вводят подкожно. Как правило, нетнеобходимости в мониторинге противосвертывающей активности. Максимальные концентрации в плазме при приеме в терапевтических дозах составляют 0,1–0,4 анти-Ха.

При риске развития тромбоэмболических осложнений подкожно за 2 часа до хирургической операции вводят 2500 МЕ. После операции препарат вводится каждое утро на протяжении всего времени, пока больной находится на постельном режиме, в дозе 2500 МЕ/сутки.

При наличии дополнительных факторов риска развития тромбоэмболических осложнений (например, злокачественной опухоли) препарат вводят на протяжении всего времени, пока больной находится на постельном режиме (около 5–7 дней):

• если профилактика начата за день до операции – 5000 МЕ вводят подкожно накануне операции, вечером, далее по 5000 МЕ подкожно каждый вечер;
• если профилактика начата в день операции – 2500 МЕ вводят подкожно не ранее чем через 4 часа после окончания операции. Рекомендуется вводить препарат за 2 часа до и через 8–12 часов после операции. На следующее после операции утро и далее каждое утро вводят подкожно по 5000 МЕ.

При ортопедических операциях Фрагмин следует применять до 5 недель после хирургической операции, выбрав оптимальный режим дозирования:

• если профилактика начата за день до операции – 5000 МЕ вводят подкожно накануне операции, вечером, далее по 5000 МЕ подкожно каждый вечер;
• если профилактика начата в день операции – 2500 МЕ подкожно за 2 часа до и через 8–12 часов после операции, но не ранее чем через 4 часа после окончания операции. Начиная со следующего после операции утра, вводят подкожно по 5000 МЕ каждое утро;
• если профилактика начата после операции – 2500 МЕ подкожно через 4–8 часов после операции, но не ранее чем через 4 часа после окончания операции. Начиная со следующего после операции дня, вводят подкожно по 5000 МЕ в сутки.

Для профилактики тромбоэмболических осложнений при вынужденной ограниченной подвижности пациентов в случае острой фазы терапевтического заболевания или при состояниях, требующих постельного режима, препарат вводят подкожно по 5000 МЕ один раз в сутки в течение 12–14 дней (при сохраняющемся ограничении подвижности курс продляют). В мониторинге противосвертывающей активности, как правило, нет необходимости.

Применение Фрагмина у детей

Не установлена эффективность и безопасность применения препарата у детей, нет данных о рекомендуемом режиме дозирования.

Мониторинг анти-Ха активности у детей

Уровень активности анти-Ха при измерении через 4 часа после введения суточной дозы препарата должен поддерживаться (в общих случаях) в пределах 0,5–1 МЕ/мл. В режиме профилактики уровень активности анти-Ха в общих случаях должен составлять 0,2–0,4 МЕ/мл. При нарушенной функции почек или ее физиологических изменениях (например, у младенцев) требуется тщательный контроль анти-Ха активности.

Побочные действия

Побочные эффекты встречались примерно в 3% случаях приема Фрагмина в профилактических дозах.

• лимфатическая система, кровь: тромбоцитопения легкой степени (I типа, как правило, обратимая в ходе лечения), иммунная тромбоцитопения, спровоцированная введением гепарина (II типа, с тромботическими осложнениями или без них);
• иммунная система: реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции;
• нервная система: в отдельных случаях отмечались внутричерепные кровоизлияния (некоторые из них привели к летальному исходу);
• сосудистая система: кровотечение;
• желудочно-кишечный тракт: имеются сообщения о кровотечениях в забрюшинное пространство (некоторые из них привели к летальному исходу);
• печень и желчевыводящие пути: временное увеличение уровня трансаминаз;
• кожа и подкожные ткани: временная алопеция, некроз кожи, сыпь;
• местные реакции: боль и подкожная гематома в месте инъекции;
• травмы и осложнения манипуляций: спинальная или эпидуральная гематома.

Побочные эффекты у взрослых и детей носят одинаковый характер, их частота, виды и степень тяжести не отличаются. Нет данных о безопасности длительного приема Фрагмина у детей.

Особые указания

Фрагмин запрещено вводить внутримышечно!

У пациентов, получающих или планирующих терапию антикоагулянтами, при выполнении спинномозговой пункции или при проведении нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) риск развития эпидуральной или спинальной гематомы повышен, что может стать причиной длительного или постоянного паралича. Данный риск возрастает при одновременном использовании лекарственных средств, оказывающих воздействие на гемостаз, применении постоянных эпидуральных катетеров для введения анальгетиков, а также при травмах и повторных эпидуральных или люмбальных пункциях. В подобных случаях пациенту необходимо постоянное наблюдение для быстрого обнаружения патологических неврологических симптомов. При их обнаружении и установлении неврологической патологии показана неотложная декомпрессия спинного мозга.

Интервал между последним приемом Фрагмина и установкой или извлечением спинального или эпидурального катетера должен составлять не менее 10–12 часов. У больных, принимающих большие дозы препарата (100–120 МЕ/кг через каждые 12 часов или 200 МЕ/кг один раз в сутки), этот интервал должен быть увеличен как минимум до 24 часов. Необходимо периодически и особенно тщательно контролировать состояние пациента с целью выявления каких-либо симптомов и признаков неврологических нарушений, таких как дисфункция мочевого пузыря или кишечника, онемение или слабость в ногах.

Нет клинических данных о применении Фрагмина у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии, с сопутствующими патологиями, такими как артериальная гипотензия или шок, нарушение кровообращения.

Количество тромбоцитов у больного следует контролировать перед началом лечения Фрагмином, а также регулярно в течение всего периода терапии. Пациенты, у которых лечение Фрагмином вызывает быстрое развитие тромбоцитопении или же тромбоцитопению с числом тромбоцитов менее 100 000/мкл, требуют особого внимания. В данных случаях рекомендован тест in vitro на антитромбоцитарные антитела в присутствии гепарина или низкомолекулярных гепаринов. При положительном или сомнительном результате данного теста in vitro лечение Фрагмином следует прекратить. Также это следует сделать в случае, когда провести тест не представляется возможным.

Фрагмин ведет только к временному удлинению активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и тромбинового времени. В связи с этим не стоит увеличивать дозы препарата с целью удлинения АЧТВ, так как это может вызвать передозировку и развитие кровотечения. Удлинение АЧТВ следует рассматривать только как признак передозировки Фрагмина.

Обычно нет надобности проводить мониторинг противосвертывающей активности Фрагмина, однако он может понадобиться для некоторых групп больных: детей, пациентов с ожирением или низкой массой тела, беременных женщин, а также пациентов с повышенным риском развития кровотечения или рецидива тромбоэмболии, пациентов с почечной недостаточностью.

При приеме Фрагмина, как и других антикоагулянтов, есть риск системного кровотечения. Следует с осторожностью назначать терапию высокими дозами Фрагмина пациентам после хирургических операций. При терапии Фрагмином у таких больных требуется постоянный контроль возможного развития кровотечения путем постоянного периодического обследования пациента, анализа раневого отделяемого и постоянного определения уровней гемоглобина и анти-Xa активности.

Забор образцов крови для анализа активности Фрагмина рекомендовано производить в период достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови, через 3–4 часа после подкожной инъекции.

Низкомолекулярные гепарины, и Фрагмин в частности, могут снижать надпочечниковую секрецию альдостерона и приводить к гиперкалиемии, в частности у больных с метаболическим ацидозом, сахарным диабетом II типа, повышенной концентрацией калия в крови, хронической почечной недостаточностью или применяющих калийсберегающие препараты. Рекомендовано проводить мониторинг калия в крови у пациентов, входящих в группы риска.

Единицы действия Фрагмина и других низкомолекулярных гепаринов, нефракционированного гепарина и синтетических полисахаридов не равноценны, в связи с чем при необходимости замены одного препарата другим требуется корректировка дозы.

Длительная терапия гепарином связана с риском развития остеопороза. При применении Фрагмина подобный эффект не отмечен, несмотря на это нельзя полностью исключить риск развития остеопороза.

При хронической или тяжелой острой почечной недостаточности с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин введение Фрагмина в профилактической дозе 5000 МЕ один раз в сутки не вызывает избыточной антикоагуляции из-за отсутствия биоаккумуляции и, как следствие, не увеличивает риск кровотечений.

Невозможно оценить безопасность и эффективность использования Фрагмина в целях профилактики тромбоза искусственных клапанов сердца, в связи с чем применять Фрагмин с данной целью не рекомендуется.

При тяжелых нарушениях функции печени необходимо понижение дозы препарата и регулярный контроль анти-Xa активности.

У пациентов, нуждающихся в гемодиализе, требуется небольшая корректировка дозы препарата Фрагмин, а также рекомендован контроль анти-Xa активности.

Нет необходимости отменять Фрагмин пациентам с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и при наличии показаний к тромболитической терапии.

У больных преклонного возраста, в особенности тех, чей возраст превышает 80 лет, существует повышенный риск кровотечений при применении Фрагмина в терапевтических дозах, что требует тщательного мониторинга состояния таких пациентов.

Применение при беременности и лактации

Проводились исследования безопасности применения Фрагмина у беременных женщин. По результатам этих исследований Фрагмин имеет удовлетворительный уровень безопасности. Отмечены:

• отсутствие влияния на количество преждевременных родов и самопроизвольных абортов;
• регистрация единственного случая остеопороза;
• отсутствие случаев гепарин-индуцированной тромбоцитопении;
• небольшая частота клинически значимых кровотечений, в основном наблюдающихся в послеродовом периоде;
• отсутствие влияния на уровень врожденных аномалий.

Однако, в связи с существующей возможностью неблагоприятного влияния, Фрагмин при беременности следует применять только по показаниям, в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Абсорбция препарата из молока матери мала. Клиническое влияние небольшой антикоагулянтной активности при абсорбции низкомолекулярного гепарина с молоком матери на новорожденного неизвестно. Принимать Фрагмин женщинам в период лактации следует с осторожностью.

Лекарственное взаимодействие

Препараты, оказывающие влияние на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные препараты, тромболитические средства (стрептокиназа, урокиназа, альтеплаза), непрямые антикоагулянты, антагонисты витамина К, декстран, ингибиторы функции тромбоцитов, могут привести к усилению антикоагулянтного действия Фрагмина, повысить риск кровотечения.

У больных с почечной недостаточностью при одновременном приеме Фрагмина с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВП) требуется особая осторожность, так как в терапевтических дозах НПВП понижают продукцию вазодилатирующих простагландинов, в связи с чем снижают почечный кровоток и экскрецию.

Фрагмин совместим с раствором натрия хлорида 0,9% для внутривенного введения и раствором декстрозы (50 мг/мл) для внутривенного введения.

Аналоги

Информация об аналогах Фрагмина отсутствует.

Сроки условия хранения

Срок хранения – 3 года.

Хранить в сухом, недоступном детям месте, при температуре не выше 25 °С.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.