Циклофосфан

Циклофосфан – алкилирующее соединение. Противоопухолевое лекарственное средство.

Форма выпуска и состав

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения кристаллический, от почти белого до белого цвета [200 мг порошка во флаконе, 1, 5, 10 или 50 (для стационаров) флаконов в картонной коробке].

Состав 1 флакона: циклофосфамид – 200 мг.

Показания к применению

• острый лимфобластный и хронический лимфолейкоз;
• неходжкинские лимфомы;
• лимфогранулематоз;
• множественная миелома;
• рак молочной железы, яичников;
• нейробластома;
• ретинобластома;
• грибовидный микоз.

В составе комплексной терапии при следующих заболеваниях:

• рак легкого;
• герминогенные опухоли;
• рак шейки матки;
• рак мочевого пузыря;
• саркома мягких тканей;
• ретикулосаркома;
• саркома Юинга;
• опухоль Вильмса;
• рак предстательной железы.

Циклофосфан применяется и в качестве иммуносупрессивного средства при прогрессирующих аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, псориатический артрит, коллагенозы, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром, а также для подавления реакции отторжения трансплантата.

Противопоказания

Абсолютные противопоказания:

• повышенная сенситивность к компонентам препарата;
• выраженное нарушение функции костного мозга;
• цистит;
• задержка мочеиспускания;
• активные инфекции;
• беременность и период лактации.

Относительные противопоказания:

• тяжелые заболевания сердца, почек, печени;
• адреналэктомия;
• подагра в анамнезе;
• нефроуролитиаз;
• угнетение функции костного мозга;
• инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками;
• перенесенная лучевая или химиотерапия.

Способ применения и дозировка

Препарат рекомендуется вводить внутримышечно, внутривенно струйно или в виде инфузий.

Циклофосфамид входит в состав множества схем химиотерапевтического лечения. При выборе доз, пути и режима введения в каждом отдельном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Наиболее часто встречающиеся режимы и дозы для взрослых и детей:

• 50–100 мг/м² каждый день на протяжении 2-3 недель;
• 100–200 мг/м² 2-3 раза в неделю на протяжении 3-4 недель;
• 600–750 мг/м² 1 раз в 2 недели;
• 1500–2000 мг/м² 1 раз в 3-4 недели до общей дозы 6000–14 000 мг.

При совместном приеме Циклофосфана с иными противоопухолевыми препаратами может потребоваться уменьшение дозы как Циклофосфана, так и других препаратов.

Приготовление раствора

Во флакон с порошком следует добавить 0,9% раствор натрия хлорида в соответствии со следующими рекомендациями:

• на 100 мг Циклофосфана – 5 мл растворителя;
• на 200 мг Циклофосфана – 10 мл растворителя;
• на 500 мг Циклофосфана – 25 мл растворителя;
• на 1000 мг Циклофосфана – 50 мл растворителя;
• на 2000 мг Циклофосфана – 100 мл растворителя.

Далее флакон необходимо встряхнуть до полного растворения порошка; возможно, потребуется дать препарату некоторое время постоять до полного растворения.

Для приготовления раствора для инфузий к содержимому флакона нужно добавить раствор Рингера, 0,9% раствор натрия хлорида или раствор глюкозы до общего объема около 500 мл.

Побочные действия

• система кроветворения: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения (наибольшее снижение числа тромбоцитов и лейкоцитов обычно отмечается на 7–14-й день приема препарата. При лейкопении после прекращения терапии на 7–10-й день обычно начинается восстановление);
• система пищеварения: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, боли или дискомфорт в абдоминальной области, диарея, запор. Есть отдельные сообщения о развитии геморрагического колита, желтухи, о нарушениях функции печени с увеличением активности щелочной фосфатазы, трансаминаз и содержания билирубина в сыворотке крови. У 15–50% пациентов, применяющих циклофосфамид в высоких дозах совместно с бусульфаном и тотальным облучением во время аллогенной трансплантации костного мозга, развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Он же встречается в очень редких случаях у больных с апластической анемией, применяющих один циклофосфамид в высоких дозах. Данный синдром развивается спустя 1–3 недели после трансплантации костного мозга (симптомы: резкое увеличение массы тела, гепатомегалия, асцит, гипербилирубинемия). Также есть риск печеночной энцефалопатии;
• кожа и кожные придатки: алопеция (после завершения курса лечения или во время продолжительного лечения происходит отрастание волос, возможна разница в структуре и цвете волос), сыпь, пигментация кожи, изменения ногтей;
• мочевыделительная система: геморрагический уретрит/цистит, некроз почечных канальцев (вплоть до летального исхода), фиброз мочевого пузыря (в том числе распространенный) с циститом и без. Возможно обнаружение в моче атипичных эпителиальных клеток мочевого пузыря. При применении препарата в высоких дозах возможно нарушение функции почек, гиперурикемия, нефропатия (из-за повышенного образования мочевой кислоты);
• сердечно-сосудистая система: при введении в течение нескольких дней высоких доз Циклофосфана (120–270 мг/кг) отмечена кардиотоксичность с эпизодами застойной сердечной недостаточности, обусловленной геморрагическим миокардитом, иногда приводившей к летальному исходу;
• дыхательная система: интерстициальный легочный фиброз (отмечен при использовании препарата длительное время в высоких дозах);
• репродуктивная система: нарушение сперматогенеза и оогенеза. Как у мужчин, так и у женщин возможно развитие стерильности (в том числе необратимое). Часто развивается аменорея у женщин, при этом после отмены препарата регулярные менструации обычно восстанавливаются. У девочек, проходящих курс лечения Циклофосфаном в препубертатном периоде, отмечены нормальное развитие вторичных половых признаков и нормальные менструации, препарат не повлиял на дальнейшую способность к зачатию. Применение препарата у мужчин способно вызвать олигоспермию или азооспермию (без нарушения полового влечения), связанную с повышением уровня гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона. У мальчиков, проходящих курс лечения Циклофосфаном в препубертатном периоде, отмечено нормальное развитие вторичных половых признаков, но могут быть отмечены олигоспермия, азооспермия, повышенная секреция гонадотропинов. Возможна атрофия яичек различной степени. Азооспермия в некоторых случаях обратима, но на восстановление нарушенной функции может потребоваться несколько лет.

При применении Циклофосфана возможны аллергические реакции, такие как крапивница, кожная сыпь, зуд, анафилактические реакции. Есть риск перекрестной чувствительности с другими алкилирующими соединениями.

У пациентов с иммунодепрессией тяжелой степени возможно развитие серьезных инфекций.

Также возможны следующие нежелательные эффекты: синдром, сходный с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ), гиперемия лица или приливы крови к коже лица, повышенная потливость, головная боль, развитие вторичных злокачественных опухолей.

В связи с тем, что грейпфрут содержит соединение, способное нарушать активацию циклофосфамида, не рекомендовано употреблять его, а также его сок в период лечения.

Особые указания

В период применения препарата нужно проводить регулярный анализ крови (особенно следует контролировать содержание нейтрофилов и тромбоцитов), чтобы оценить степень миелосупрессии. Также необходим регулярный анализ мочи на наличие эритроцитов, присутствие которых может говорить о развитии геморрагического цистита.

Лечение препаратом следует прервать:

• при появлении симптомов цистита с микро- или макрогематурией;
• при понижении количества лейкоцитов < 2500/мкл и/или тромбоцитов < 100 000/мкл;
• при возникновении инфекции, если снижения дозы препарата недостаточно.

В период лечения Циклофосфаном требуется использовать надежные методы контрацепции, а также воздерживаться от употребления алкоголя.

Следует поставить в известность анестезиолога, если в течение 10 дней после хирургического вмешательства под общим наркозом пациенту назначается Циклофосфан.

После адреналэктомии рекомендована коррекция доз глюкокортикостероидов (применяемых для заместительной терапии) и Циклофосфана.

Лекарственное взаимодействие

Следующие лекарственные средства воздействуют на Циклофосфан:

• индукторы микросомального окисления: снижают период полувыведения циклофосфамида и повышают его активность;
• аллопуринол: усиливает токсическое действие на костный мозг;
• колхицин, пробенецид, аллопуринол, сульфинпиразон: возможно увеличение риска нефропатии, вызванной повышенным образованием мочевой кислоты (возможно, потребуется коррекция данных препаратов);
• иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклоспорин, меркаптопурин и др.): увеличивают риск развития вторичных опухолей и инфекций;
• ловастатин (при трансплантации сердца): возможно увеличение риска острой почечной недостаточности и острого некроза скелетных мышц;
• миелосупрессивные лекарственные средства, лучевая терапия: риск аддитивного угнетения функции костного мозга;
• цитарабин в высоких дозах при подготовке к трансплантации костного мозга: увеличивается риск кардиомиопатии с летальным исходом.

Циклофосфан оказывает воздействие на следующие препараты:

• суксаметоний: усиливает его действие за счет заметного и длительного подавления активности холинэстеразы;
• кокаин: снижает и замедляет его метаболизм, усиливая и продлевая его эффект, а также повышая риск токсического воздействия;
• антикоагулянты: способен повышать их активность благодаря снижению в печени синтеза факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов. Однако отмечена способность также снижать антикоагулянтную активность посредством неизвестного механизма;
• доксорубицин, даунорубицин: усиливает их кардиотоксическое действие.

Аналоги

Аналогом Циклофосфана является Эндоксан.

Сроки и условия хранения

Хранить в сухом месте, вдали от света, при температуре не выше 10 °С. Беречь от детей.

Срок хранения – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.